Diabete

1. Diabete Dott.ssa Donatella Pastore

2. Cenni di Anatomia ed Embriologia • Il pancreas è una ghiandola impari situata al di sotto del diaframma in rapporto con duodeno, ilo della milza, e rene sinistro • E’ irrorato dalle arterie pancreatico-duodenale e gastroduodenale - rami dell’arteria epatica - e dall’arteria pancreatica ramo dell’arteria mesenterica superiore • Ha un’innervazione sia simpatica sia parasimpatica • Deriva da tre diverticoli dell’intestino primitivo. All’ottava-nona settimana di vita fetale sono riconoscibili tutti e quattro i tipi principali delle cellule endocrine, non ancora disposte in insule, ma sparse irregolarmente nell’abbozzo pancreatico

3. Cenni di Anatomia ed Embriologia • Il pancreas è suddiviso in due parti funzionali costituite da due tipi di cellule secernenti. • 1. La parte esocrina produce gli enzimi digestivi che vengono riversati nel duodeno. Questa porzione rappresenta il 98% della popolazione cellulare • 2. La parte endocrina secerne insulina, glucagone, somatostatina e il polipeptide pancreatico che sono immessi nella vena porta. Questa rappresenta circa il 2% della popolazione cellulare pancreatica. Nel neonato la parte endocrina costituisce il 20% del volume pancreatico mentre diventa solamente il 2-2.5% nell’adulto con un peso di 1-2 g

5. INSULA PANCREATICA • L’unità funzionale della parte endocrina del pancreas è l’insula. Composta da 4 TIPI DI CELLULE: Alpha: glucagone Beta: insulina Delta: somatostatina PP: polipeptide pancreatico Questi ormoni intervengono nella regolazione del metabolismo glicidico

6. INSULINA • E’ UNA PROTEINA DI 51 aa • Formata dall’unione di 2 catene A (21aa) e B (30aa), unite da 2 ponti disolfuro. Nella catena A è presente un terzo ponte disolfuro. • Questi ponti determinano la struttura tridimensionale da cui dipende l’attività biologica dell’ormone.

7. Struttura Chimica dell’Insulina Preproinsulina (110aa) Pro insulina (86aa) Insulina (51aa)

8. SECREZIONE • Avviene per meccanismo di esocitosi da parte delle cellule beta.

9. Glucochinasi-2 Struttura Chimica dell’Insulina

10. L'insulina è secreta dalle beta cellule del pancreas essenzialmente in risposta a variazioni della glicemia Queste cellule colgono con estrema sensibilità le variazioni della concentrazione ematica di glucosio, grazie ad un meccanismo costituito dal trasportatore del glucosio GLUT2 e da una chinasi (glucochinasi). Il trasporto dentro la cellula è rapido solo quando i livelli ematici di glucosio sono elevati, come accade dopo un pasto.

11. All'interno della beta cellula il glucosio viene fosforilato dalla glucochinasi, l'enzima che catalizza la prima tappa della glicolisi. Quindi sia l'ingresso del glucosio nella cellula, che l'avvio della glicolisi sono due processi strettamente dipendenti dai valori glicemici. Questo sistema risponde prontamente all'aumento della glicemia post-prandiale con un rapido ingresso e successivo immediato metabolismo del glucosio. A valori di glicemia più bassi, come quelli tra un pasto e l'altro invece il sistema è più lento.GLUT2 e la glucochinasi costituiscono il cosiddetto “glucose sensor pair” e molto probabilmente costituiscono un sensore cellulare universale della glicemia, essendo presenti anche nelle cellule di fegato e ipotalamo.

12. L'ulteriore metabolismo del glucosio-6-fosfato attraverso la via glicolitica genera ATP, aumentando il rapporto ATP/ADP. Nella beta cellula l'ATP agisce come un secondo messaggero, andando ad inibire l'attività di un canale del potassio ATP-dipendente. Questo canale è un complesso costituito da due proteine separate ,una delle quali, SUR1, è una proteina regolatrice e costituisce il recettore per alcuni ipoglicemizzanti orali ( le sulfaniluree ); l' ATP si lega sulla subunità regolatrice SUR1 e inibisce il flusso di ioni K+ verso l’esterno della cellula. Questo determina un aumento della [K+ ] nella cellula, ne causa la depolarizzazione e l’attivazione di canali del calcio voltaggio-dipendenti, determinando un afflusso di calcio nella cellula. Questi canali si aprono quando il potenziale di membrana scende al di sotto di - 40 mV.Il rapido aumento del calcio intracellulare stimola l’esocitosi dell’insulina contenuta in granuli che costituiscono il pool di pronto rilascio.

13. Secrezione bifasica dell’insulina La risposta dell’insulina a una stimolazione con il glucosio è di tipo bifasico, con un picco precoce , che si esaurisce rapidamente e un picco più tardivo, che si mantiene per tutto il tempo della stimolazione. La prima fase inizia entro un minuto dalla somministrazione di glucosio , raggiunge un picco entro 3-5 minuti e persiste per 10 minuti. La seconda diviene evidente dopo circa 10 minuti e persiste per tutta la durata dell’iperglicemia.

14. Il profilo secretorio dell’insulina è caratterizzato da una modalità di rilascio dell’ormone di tipo:• pulsatile, in corrispondenza della genesi dei potenziali d’azione. • bifasico: fase rapida: entro pochi minuti dalla somministrazione di glucosio si osserva un primo rapido aumento dell’insulinemia, dovuto all’esocitosi del pool di granuli di pronto rilascio; fase lenta, più lunga, dovuta al rilascio dell’insulina proveniente dei granuli del pool di riserva. La fase veloce consta del 5-10% dell’insulina contenuta nella beta cellula, la fase lenta rappresenta il maggiore rilascio. • continuo: una secrezione basale di insulina è mantenuta durante tutta la giornata, tanto che la metà della secrezione insulinica non è associata ai pasti.

15. Cosa succede quando la glicemia scende al di sotto di 5 mmol/l?Il trasporto di glucosio attraverso GLUT2 si riduce, rallenta l’attività enzimatica della glucochinasi. Ne deriva una ridotta produzione di ATP, cessa quindi l’effetto inibitorio sui canali del potassio ATP-dipendenti, il potenziale di membrana ritorna ai valori di – 60 mV, i canali del calcio voltaggio-dipendenti si chiudono e il rilascio di insulina rallenta.

16. Glicina, Alanina e Arginina L’entrata di questi tre aminoacidi nella cellula causa la depolarizzazione, l’ attivazione dei canali del calcio voltaggio-dipendenti e l’esocitosi dei granuli contenenti insulina. I canali del potassio ATP-dipendenti non sono coinvolti in questo processo. Alanina e glicina entrano nella cellula mediante un simporto con il sodio; l’ingresso degli ioni sodio è sufficiente a depolarizzare la cellula. L’ arginina, che a pH fisologico è un catione, entra nella cellula mediante un trasportatore specifico e depolarizza direttamente la cellula. L’ arginina è il più potente insulino-secretore

18. Nel diabete, un ruolo chiave è svolto, ancora, dalla cellula alfa pancreatica, che ha una funzione antitetica a quella beta e che produce il glucagone. Il glucagone promuove il rilascio di glucosio dal fegato nel periodo di digiuno, cioè a 3-4 ore dal pasto, evitando le pericolose crisi ipoglicemiche. Il problema, però, è che nel diabete, quando cioè la glicemia è elevata anche a digiuno, il glucagone è sempre attivo e la neoglucogenesi avviene perfino contro valori di glicemia elevate in circolo. 

19. A livello delle cellule bersaglio il glucagone si lega a specifici recettori di membrana e tale evento attiva l’enzima adenilato ciclasi che a sua volta catalizza la reazione dell’ATP in AMP ciclico e che a sua volta attiva delle protein chinasi dette AMP ciclico dipendenti e dunque la fosforilazione di enzimi intracellulari responsabili dell’effetto del glucagone.  Nel diabetico l’attività dell’alfa cellula è esagerata e non riconosce lo stimolo inibitorio esercitato dall’elevata glicemia.

22. Il Recettore insulinico è espresso sulla membrana cellulare di tutte o quasi, le cellule dei mammiferi, sia nei classici tessuti target dell’ insulina, quali il fegato, il muscolo scheletrico ed il tessuto adiposo, sia in altri tessuti come l’endotelio, cellule ematiche, cervello, gonadi, ecc.

23. L’insulina esplica i suoi effetti ipoglicemizzanti inibendo la Glicogenolisi e la gluconeogenesi epatica e aumentando l’utilizzazione periferica del glucosio nei tessuti insulino-dipendenti (muscolo scheletrico, cardiaco, tessuto adiposo)

24. Trasporto del glucosio: Una delle azioni primarie dell’insulina è quella di stimolare il trasporto del glucosio nel muscolo scheletrico, nel tessuto adiposo e nel muscolo cardiaco (GLUT4).

25. Effetti metabolici: • Fegato • Tessuto adiposo • Tessuto muscolare • L’insulina è in grado attraverso meccanismi di defosforilazione/fosforilazione, di regolare l’attivazione o l’inibizione di enzimi coinvolti nelle diverse vie metaboliche. L’insulina ATTIVA gli enzimi coinvolti nelle vie anaboliche e INATTIVA quelli coinvolti nelle vie cataboliche (fegato, tessuto adiposo, e muscolare). Regola quindi il metabolismo dei carboidrati, dei lipidi e delle proteine.

26. Azioni dell’insulina nel Fegato: Il glucosio penetra nell’epatocita • Sintesi di Glicogeno • Riduzione della Gluconeogenesi • Incremento della Glicolisi • Inibizione della chetogenesi • Stimolazione della Liposintesi

27. Azioni dell’insulina nel tessuto Adiposo: • Il glucosio penetra nell’adipocita (insulino-sensibile) • Aumenta la captazione di glucosio • Formazione degli acidi grassi • Formazione di Trigliceridi • Trasformazione del piruvato in acetil-CoA • Scissione dei Trigliceridi (azione inibitoria) • Inibizione della Lipolisi ( riduzione della formazione dei substrati • necessari per la sintesi dei corpi chetonici a livello epatico. • Per inibire la lipolisi sono sufficienti scarse quantità di insulina • (rara presenza di corpi chetonici nei diabetici di tipo 2, frequente • chetonemia nei diabetici di tipo 1).

28. Azioni dell’insulina nel tessuto Muscolare: • Il glucosio penetra nel muscolo • Aumenta la captazione di glucosio • Sintesi di Glicogeno • Stimola la via glicolitica (piruvato convertito in acetil-CoA permettendo ai prodotti del metabolismo dei carboidrati di entrare nel ciclo di Krebs. In assenza di insulina l’acetil-CoA è prodotto attraverso il metabolismo degli acidi grassi. • Favorisce la sintesi proteica

29. Metabolismo dell’Insulina: L’emivita plasmatica è di circa 10 minuti nel soggetto normale. La degradazione avviene a livello epatico e renale.

30. Diabete Mellito E’ un disordine del metabolismo dei carboidrati, dei lipidi e delle proteine, caratterizzato dalla presenza di iperglicemia dovuta a deficit della secrezione e/o dell’azione dell’insulina.

31. CHE COSA E’ IL DIABETE? • Il Diabete Mellito tipo 1 è una malattia cronica che colpisceprevalentemente, ma non esclusivamente, soggetti in età giovanile. E’ caratterizzata da iperglicemia e da carenza insulinica dovuta a distruzione della cellula beta pancreatica. Clinicamente è caratterizzato da poliuria, glicosuria, perdita di peso ed evoluzione verso la chetoacidosi. • Il Diabete Mellito di Tipo 2 è una sindrome cronica prevalentemente dell’età adulta-anziana, spesso associata ad obesità, caratterizzata da iperglicemia, da gradi diversi di insulino-resistenza e da un deficit relativo beta cellulare con una tendenza inferiore ad evolvere verso la chetoacidosi.

32. I dati ISTAT I dati riportati nell’annuario statistico ISTAT 2010 indicano che è diabetico il 4,9% degli italiani (5,2% delle donne e 4,5 % degli uomini), pari a circa 2.960.000 persone. La prevalenza del diabete aumenta con l’età fino a raggiungere il 19,8% nelle persone con età uguale o superiore ai 75 anni. Per quanto riguarda la distribuzione geografica, la prevalenza è più alta nel Sud e nelle Isole, con un valore del 5,6%, seguita dal Centro con il 4,8% e dal Nord con il 4,4%.

34. La prevalenza risulta più alta nelle persone senza alcun titolo di studio o con la sola licenza elementare (15%), e in quelle con molte difficoltà economiche percepite (9%). Un’analisi multivariata, che considera la presenza di tutte le variabili sociodemografiche indicate, ha confermato l’associazione significativa del diabete con l’età più elevata, il basso livello di istruzione e la presenza di molte difficoltà economiche

35. Dall'ossidazione del glucosio nel ciclo di Krebs, viene prodotta una sostanza - l'ossalacetato - che si combina con l'acetil-CoA derivante dalla B-ossidazione degli acidi grassi liberi; da tale unione origina il citrato, che subisce il ciclo di reazioni di Krebs per un'ulteriore ossidazione fino ad anidride carbonica ed acqua. Se la disponibilità di ossalacetato è bassa (ridotta disponibilità intracellulare di glucosio) a fronte di elevate concentrazioni di acetil-CoA (spiccato catabolismo degli acidi grassi), due moli di acetil-CoA si uniscono formando acetoacetil-CoA, precursore dell'acetoacetato (un corpo chetonico), che a sua volta può originare 3-idrossibutirrato e acetone (gli altri due corpi chetonici).

36. CLASSIFICAZIONE DEL DIABETE MELLITO Classificazione Caratteristiche I. II. III. IV. • Tipo 1A Immuno-mediato • Tipo 1B Insulino deficiente, non autoimmune • Tipo 2 Insulino resistenza  Deficit della • secrezione insulinica • Autoimmune dell’età adulta • Altre forme specifiche Mitocondriale, Diabete a insorgenza precoce • del giovane, lipoatrofico, Insulino resistenza • tipo A, Endocrinopatie etc. • Diabete Gestazionale Intolleranza al glucosio con primo riscontro o • inizio durante la gravidanza

37. Esiste un ridotto gruppo di pazienti, generalmente di origine africana o asiatica classificato come diabete di tipo 1 e definiti idiopatici, nei quali la distruzione della beta cellula non è apparentemente dovuta a fenomeni autoimmuni ma che va incontro a chetoacidosi e richiede terapia insulinica (tipo 1B)

38. Diabete bronzino. Denominazione corrente dell'emocromatosi, per la caratteristica triade sintomatologica costituita da pigmentazione cutanea grigio-brunastra, diabete mellito e cirrosi epatica.

39. DIABETE INSIPIDO : Sindrome legata a lesioni del sistema diencefalo-ipofisario, caratterizzata da una ridotta produzione di vasopressina od ormone antidiuretico. Si distinguono due forme di d. insipido: • primario o idiopatico, non riconosce una causa responsabile della ridotta produzione di ormone antidiuretico; • 2) secondario o acquisito, derivante da varie lesioni patologiche. In questo caso l'eziologia è da riferirsi generalmente a tumori encefalici e ipofisari, meningite, tubercolosi, traumi della base cranica. Non rare sono le forme iatrogene, derivanti da ipofisectomia. • Mentre nella forma idiopatica i sintomi sono esclusivamente la poliuria e la polidipsia, nelle forme secondarie sono presenti anche i sintomi della patologia associata. A causa del mancato riassorbimento dell'acqua nel tratto distale dei tubuli renali, si ha l'emissione di forti quantità di urina altamente diluita (15-29 l al giorno), con conseguente disidratazione e sete intensa. La terapia consiste nella somministrazione cronica di vasopressina.

40. Diabete di tipo 1: è condizionato da fattori genetici, che conferiscono una predisposizione a sviluppare la malattia, ma che, per provocarla, devono essere associati a fattori esterni al soggetto, chiamati esogeni, e che sono stati visti essere soprattutto alcuni tipi di infezioni virali. Il diabete di tipo 1 è una malattia autoimmunitaria, cioè che comporta la distruzione delle cellule del pancreas deputate alla produzione di insulina,  da parte dello stesso sistema immunitario del soggetto (quando normalmente questo non dovrebbe succedere). Il processo distruttivo viene innescato da anticorpi chiamati self, perché propri del soggetto, che si "ribellano" contro le cellule del pancreas (cellule insulari o insulae), e che vengono definiti anticorpi anti-insulae pancreatiche. Questo provoca un’ attivazione di altre cellule del sistema immunitario, che distruggono le insulae pancreatiche stesse. Lo  sviluppo  dell'autoimmunità  è favorito da  un  fattore  scatenante,  come  può  essere un'infezione virale.

41. ETIOPATOGENESI L’INFLUENZA DI FATTORI GENETICI, AMBIENTALI E IMMUNOLOGICI E’ DETERMINANTE NEL CAUSARE LA MALATTIA DIABETICA DI TIPO 1.

42. La diagnosi: Elevati valori glicemici basali o dopo carico orale di glucosio In presenza di positività anticorpale (ICA, IAA, anticorpi anti GAD) Consigliati: Dosaggio del C-peptide Chetonemia Il dosaggio della HbA1c consente di valutare la durata dello scompenso metabolico

43. Diabete di  tipo  2:  I fattori  genetici svolgono un ruolo ancora più importante che nel diabete di tipo 1. Non esiste alcuna relazione tra diabete di tipo 2 e disregolazione del sistema immunitario. Si è visto che in questa malattia la prima alterazione riconoscibile è una resistenza  del  tessuto muscolare all'azione dell'insulina, che comporta un'iperglicemia e, di   conseguenza, uno   stimolo ad un'aumentata   produzione   di   insulina (che contrasta l'aumento dei livelli glicemici). Tuttavia, in questo tipo di diabete, la funzione delle insulae pancreatiche  non è normale e declina con il tempo. Questo declino inizia circa 10 anni prima che venga diagnosticato il diabete, il che avviene quando la funzione delle cellule è ridotta intorno al  30%  del  normale. A questo punto la secrezione insulinica non può più compensare la resistenza a tale ormone e la malattia metabolica diviene evidente.Perciò, nell'insorgenza del diabete di tipo 2, entrano due ingredienti: la resistenza del tessuto muscolare all'insulina, che si trova ad essere iperstimolata, ed il declino con il tempo della funzione delle cellule  pancreatiche. Hanno grande rilievo anche l'aumento di peso corporeo, che comporta un'aumentata sintesi di trigliceridi, che si accumulano nelle cellule pancreatiche e determinano una loro diminuita funzione. Al contrario, la perdita di  peso ostacola  questo  processo. Così pure l'esercizio fisico ostacola l'insorgenza del diabete di tipo 2. Infine, è dimostrato  che l'invecchiamento contribuisce a rendere manifesto il difetto genetico che è alla base del diabete di tipo 2.

44. Il diabete di tipo 2 è la malattia endocrina più frequente e una delle maggiori cause di morbilità nelle popolazioni occidentali. In Italia quasi 3 milioni di persone sono affette da diabete di tipo 2. Nel mondo: Valori minimi: indigeni della Nuova Guinea Valori massimi: Indiani Pima in USA. Si stima che il numero di persone affette da diabete di tipo 2 nel mondo (attualmente150 milioni), diventerà di 300 milioni entro l’anno 2025.

45. ETIOPATOGENESI Il diabete di tipo 2 è una patologia eterogenea alla quale contribuiscono in rapporto variabile fattori genetici ed ambientali. Fattori genetici Elevata concordanza di comparsa della malattia nei gemelli identici o nei consanguinei. Fattori ambientali Stile di vita: ridotta attività fisica, aumento introito calorico, eccesso ponderale ASSOCIAZIONE Diabete di tipo 2 e obesità)

46. Sia per cause genetiche, sia per cause ambientali, sia per il progressivo impatto negativo sulla β-cellula di un controllo metabolico alterato, la funzione beta cellulare progressivamente viene meno. Al ridursi della secrezione insulinica segue prima una fase di ridotta tolleranza ai carboidrati e quindi la comparsa di iperglicemia a digiuno. E’ stato dimostrato che in un elevato numero di pazienti la funzione beta cellulare continua a deteriorarsi nel tempo fino al punto in cui il controllo metabolico ottimale non sarà possibile se non attraverso il ricorso alla terapia insulinica. Diagnosi: riscontro di iperglicemia Per una diagnosi precoce: prova da carico orale di glucosio, dosaggio della HbA1c, corpi chetonici e C peptide.

48. Diabete  secondario: in  particolare,  nelle  forme  con alterazioni endocrine l'iperglicemia è dipendente dalla eccessiva produzione di ormoni ad attività concontroinsulare:  cortisolo  (o  corticosteroidi  di  altro  tipo  somministrati a fini terapeutici), GH, ormoni tiroidei, adrenalina. 

49. CRITERI PER LA DIAGNOSI DI DIABETE • Sintomi classici quali poliuria, polidipsia, chetonuria e rapida perdita • di peso associati ad elevate concentrazioni ematiche di glucosio (valori • ematici di glucosio post-prandiale o casuale a  200 mg/dL) • Concentrazioni ematiche di glucosio a digiuno  a 126 mg/dL • Concentrazioni di glucosio  a 200mg/dL dopo test di stimolo con • glucosio • Uno o più criteri diagnostici sopra riportati devono essere confermati nei • giorni successivi • ALTERATA TOLLERANZA AL GLUCOSIO • Valori di glucosio a digiuno  a 110(100) mg/dL e  a 126 mg/dL • Valori a due ore dopo carico orale di glucosio  a 140 mg/dL e  a 199 mg/dL

50. Glicemia a digiuno