Don d’Ovocytes, Accueil d’Embryons Emmanuelle Mathieu d’Argent 31 Mai 2010

1. Don d’Ovocytes, Accueil d’Embryons Emmanuelle Mathieu d’Argent 31 Mai 2010

2. DON D’OVOCYTES Législation Indications Protocoles Résultats Implications ACCUEIL D’EMBRYONS Législation Indications Résultats

3. 1983, Trounson (Br Med J, 286, 635) 1ère grossesse après don d ’ovocytes ovaires fonctionnels (inaccessibles à la ponction) • 1984, Lutjen (JCEM, 62, 419 ) 1ère grossesse après don d ’ovocytes avec traitement hormonal substitutif(ménopause précoce) • 1984, modes de gestion • don direct (non anonymat) • don d ’ovocytes surnuméraires en FIV • Don anonyme (relationnel) • 1986, 1ère naissance française • Syndrome de Turner • Hôpital Tenon

4. Autorisé sous condition : Espagne, France, Grande-Bretagne Pays-Bas Interdit : Allemagne, Autriche, Italie, Suisse Absence de loi : Belgique En Europe ?

5. Lois de Bioéthique • Lois n° 94-653 et 94-654 du 29 juillet 1994 • Décret 96-993 du 12/11/96 relatif aux règles de sécurité sanitaire • Arrêté du 12/01/99 : guide des bonnes pratiques cliniques et biologiques en A.M.P • Loi n° 2004-800 du 6 août 2004 relative à la bioéthique • Décret 2006-1660 du 22 décembre 2006 • Arrêté du11 avril 2008relatif aux règles de bonnes pratiques cliniques et biologiques d’assistance médicale à la procréation • Décret n° 2008-588 du19 juin 2008transposant en matière de don de gamètes et d’assistance médicale à la procréation la directive 2004/23/CE du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004

6. Le couple receveur conditions liées au don de gamètes • Aucune information permettant d ’identifier à la fois celui qui a fait don d ’un élément ou d ’un produit de son corps et celui qui l ’a reçu …  (Art 16.8) • Un embryon ne peut être conçu in vitro avec des gamètes ne provenant pas d’un au moins des deux membres du couple.  (Art L.152.3) • préalablement donner leur consentement au juge ou au notaire, qui les informe des conséquences de leur acte au regard de la filiation  (Art 311.20) • Le bénéfice d ’un don de gamètes ne peut en aucune manière être subordonné à la désignation par le couple receveur d ’une personne ayant volontairement accepté de procéder à un tel don en faveur d ’un couple tiers anonyme. (Art L.673.7)

7. Impact de la loi du 29 juillet 1994 sur le recrutement des donneusesDon anonyme relationnelHôpital Tenon (1989-1998) • 1989-1994 : 84 D / 118 R (71.1%) • 1995-1998: 124 D / 267 R (46.4%)

8. Arrêté du 11 avril 2008 relatif aux règles de bonnes pratiques • Les bonnes pratiques en AMP représentent un ensemble de dispositions opposables de prise en charge médicale des patients pour l’ensemble des processus cliniques et biologiques de l’AMP, qu’elle soit réalisée en intraconjugal ou avec tiers donneur. Elles complètent les dispositions législatives et réglementaires en la matière. • Elles définissent des règles destinées à assurer la qualité des activités, la sécurité des gamètes et des embryons ainsi que la gestion des risques. Elles s’imposent aux organismes, aux établissements de santé et aux laboratoires d’analyses de biologie médicale autorisés pour ces activités, qui donnent aux praticiens les moyens de les mettre en œuvre.

9. Arrêté du 11 avril 2008 relatif aux règles de bonnes pratiques • L’AMP est destinée à répondre à la demande parentale d’un couple. • Elle a pour objet de remédier à l’infertilité dont le caractère pathologique a été médicalement diagnostiqué ou d’éviter la transmission à l’enfant ou à un membre du couple d’une maladie d’une particulière gravité. • L’homme et la femme formant le couple doivent être vivants, en âge de procréer, mariés ou en mesure d’apporter la preuve d’une vie commune d’au moins deux ans et consentant préalablement à l’insémination ou au transfert des embryons. • Le prélèvement d’éléments du corps humain et la collecte de ses produits ne peuvent être pratiqués sans le consentement préalable révocable à tout moment de la personne. • Tout don d’éléments du corps humain est anonyme et gratuit.

10. Parcours de la receveuse • Entretien médical • Vérification de l’indication d’un couple) • Respect de art L.2141-2 (demande parentale) • facteurs de risques • Information sur les modalités de prise en charge • Examens complémentaires • Aptitude à mener à bien une grossesse • Examens sérologiques (sécurité sanitaire) • Consultation psychologique • Critères d’appariement Staff multidisciplinaire

11. Parcours de la receveuse :avant août 2004 1 mois à 5 ans >= 6 mois«quarantaine » +-------+ - - +- - --- - - - +----------+---> 1er RVstaff « choix »1er don1er transfert

12. Parcours de la receveuse :depuis août 2004 1 mois à 5 ans don synchrone +-------+ - - - -+- - - - - - - - - - -++---> 1er RVstaff « choix »1er don=1er transfert

13. Origine des ovocytes ?

14. La donneuse • interdite la publicité en faveur d ’un don d ’éléments ou de produits du corps humain … au profit d ’un établissement ou organisme déterminé. (Art L.665-12) • Le prélèvement d ’éléments … du corps humain à des fins thérapeutiques est soumis à des règles de sécurité sanitaire définies par décret en Conseil d ’Etat.  • Le donneur doit faire partie d ’un couple ayant procréé. Le consentement du donneur et celui de l ’autre membre du couple sont recueillis par écrit.  • Le recours aux gamètes d ’un même donneur ne peut délibérément conduire à la naissance de plus de dix enfants.

15. Décret n° 2004-606 du 24 juin 2004« relatif aux règles de sécurité sanitaire applicables au recueil et à l ’utilisation de gamètes humains » • «Le praticien est tenu de faire effectuer une deuxième recherche des marqueurs biologiques d’infection et, lorsque cela est techniquement possible, d’infectivité, pour les affections suivantes : • Infections par les virus VIH 1 et 2, hépatites B et C, et CMV lorsque le premier dépistage s’est révélé négatif • « en cas de don d’ovocytes, le praticien fait effectuer la deuxième recherche le jour du début du traitement de la stimulation ovarienne préalable au don. » • « Dans le cas où l’un des résultats est positif, les ovocytes ne peuvent être cédés »

16. Arrêté du 11 avril 2008 relatif aux règles de bonnes pratiques :AMP avec don de gamètes • Ne peuvent être retenus les donneurs de gamètes dont l’interrogatoire révèle un risque potentiel de transmission de maladie de type encéphalopathie subaiguë spongiforme, notamment ceux ayant reçu des produits extractifs humains provenant du système nerveux central, ceux ayant subi une exploration neurochirurgicale invasive ou ceux présentant des antécédents familiaux. • Dans le cas où l’un ou plusieurs des éléments précités sont retrouvés, les spermatozoïdes ou les ovocytes ne peuvent être cédés ou, le cas échéant, l’embryon ne peut être transféré. Les réponses à l’interrogatoire sont mentionnées dans le dossier du donneur.

17. Arrêté du 11 avril 2008 relatif aux règles de bonnes pratiques :AMP avec don de gamètes • Toutes les informations relatives au donneur ou à la donneuse sont consignées dans un dossier spécifique anonymisé qui comprend les résultats des tests de sécurité sanitaire et, en outre : • S’il s’agit d’un don d’ovocytes : • – le protocolede stimulation et son suivi ; • – la date de la ponction ; • – le nombre d’ovocytes prélevés et donnés. • Une procédure permettant de connaître le nombre de grossesses, le nombre d’enfants nés et l’état de santé des enfants issus d’un même donneur est élaborée. Cette information est inscrite dans le dossier spécifique du donneur.

18. Qui sont les donneuses ? • don relationnel : environ 96 % • Famille (sœur, belle-sœur) • Amies • collègues • don spontané : < 4 % • après succès d ’un traitement personnel (IAD, AMP intraconjugale) • après information (médias, campagnes d’information) • Internet (?)

19. Origine des donneuses Hôpital Tenon, 1995-2007, N = 549

20. Autres origines de donneuses (étranger) • Don anonyme • Dédommagé ou rémunéré ? • à l ’occasion d ’une intervention • FIV : sharing, ovocytes surnuméraires • hors FIV ; ligature des trompes • Don direct : relationnel ou rémunéré

21. Motivations des donneuses • don relationnel :liens d’affection • Conscience de la chance d’avoir soi-même une fertilité normale • Sentiment d’injustice profonde face à ces femmes très proches confrontées à une véritable stérilité sans solution • don spontané : sentiments altruistes • Beauté du geste, « faire quelque chose de bien », parfois en se réhabilitant à ses propres yeux par rapport à des ATCD tels qu’une IVG … • Générosité et altruisme authentiques • Après le don: • Importance du sens donné à son geste • remerciements fréquents des donneuses de leur avoir donné cette possibilité

22. Parcours de la donneuse • Entretien médical • Information sur procédure, risques encourus • facteurs de risques personnels • Facteurs de risques transmissibles • Examens complémentaires • Bilan de la réserve ovarienne • Examens sérologiques (sécurité sanitaire) • Caryotype sanguin • Consultation psychologique • Enquête génétique Staff multidisciplinaire

23. Arrêté du 11 avril 2008 relatif aux règles de bonnes pratiques :AMP avec don de gamètes • Critères médicaux d’acceptabilité des donneurs de gamètes • Le recrutement des donneurs tient compte de l’âge, de l’état de santé, des antécédents personnels et familiaux, des résultats des tests sanitaires, des caractéristiques spermatiques ou du bilan gynécologique, avec au minimum chez la femme un examen gynécologique avec frottis cervico-vaginaux datant de moins d’un an et évaluation de la fonction ovarienne. • Un entretien psychologique est recommandé. • Une étude complète et documentée de l’arbre généalogique du donneur de gamètes est réalisée pour identifier les facteurs de risque de transmission à l’enfant d’une anomalie génétique. Toute suspicion d’anomalie incite à compléter le bilan avec l’accord du donneur, dans le respect des dispositions réglementaires relatives aux examens des caractéristiques génétiques à des fins médicales. • L’établissement du caryotype est préconisé. • Si le donneur appartient à un groupe de population à risque connu de pathologie récessive, il est nécessaire de rechercher, chaque fois que possible, l’hétérozygotie. • Lorsque les données de l’anamnèse et de l’examen clinique font apparaître un facteur de risque relatif, il est fait en sorte de ne pas attribuer les gamètes du donneur à un couple dont le receveur présenterait le même facteur de risque. L’avis d’un généticien peut être requis.

24. Arrêté du 11 avril 2008 relatif aux règles de bonnes pratiques :AMP avec don de gamètes • Entretiens et formalités préalables au don • Le donneur ou la donneuse est informé(e), au cours d’un entretien individuel, des conditions législatives et réglementaires du don, ainsi que de la nature des examens à effectuer avant le don. • Au terme de cet entretien, le donneur ou la donneuse précise son souhait d’être informé(e) ou non des résultats des tests. • La donneuse d’ovocytes doit être particulièrement informée des conditions, des contraintes, des effets secondaires et des risques potentiels liés à la stimulation ovarienne et au prélèvement ovocytaire, lors des entretiens avec l’équipe médicale pluridisciplinaire. • L’équipe s’assure de son plein et entier consentement • En cas de don d’ovocytes provenant d’une patiente bénéficiant par ailleurs d’une FIV pour elle-même, cette dernière est informée des conséquences sur la perte de chances pour elle-même consécutive au don.

25. Contraintes pour les donneuses • Lourdeur du traitement : • stimulation ovarienne : injections quotidiennes (10 à 20 jours) • monitorage hormonal et échographique (4 à 6 consultations à l’Hôpital) • prélèvement ovocytaire sous anesthésie générale (hospitalisation ambulatoire) • Risques : • court terme : hyperstimulation ovarienne, torsion d’annexe, hémorragie intra-péritonéale, abcès ovarien, risque anesthésique, … • long terme : • sur le plan médical ? • Vécu : regret a posteriori ? • Autres conséquences : • fatigue, douleurs pelviennes • disponibilité • Problème de prise en charge (traitement, déplacements, arrêt de travail, …)

28. Don d ’ovocytesCritères d ’appariement • Rang d ’attente • « priorité » en cas de don relationnel • appariement donneuse-receveuse • données phénotypiques • morphologiques : origine ethnique, … • biologiques : groupe sanguin, rhésus • contraintes sanitaires : CMV

29. Arrêté du 11 avril 2008 relatif aux règles de bonnes pratiques :AMP avec don de gamètes • Attribution et cession des gamètes • Un appariement entre le couple receveur et le donneur ou la donneuse dont les gamètes sont utilisés est souhaitable. • Il tient compte des caractéristiques physiques et des groupes sanguins du couple receveur. • Avant toute utilisation de gamètes issus de don, le praticien prend connaissance des éléments portés sur la fiche de traçabilité. • Tout est mis en œuvre pour garantir l’anonymat, notamment en évitant les possibilités de contact entre la donneuse d’ovocytes et le couple receveur.

30. Indications du don d’ovocytes • Gestion optimisée : sharing • Protocoles • Ovaires non fonctionnels • Ovaires fonctionnels • Résultats • Après cryopréservation • Transfert synchrone • grossesses

31. A qui s ’adresse le don d ’ovocytes ? Ovaires non fonctionnels • aménorrhée primaire (dysgénésie gonadique) : • 45 XO (Turner) • mosaïques 45 X0/… • 46 XY (syndrome de Swyer) • 46 XX (dysgénésie gonadique pure) • aménorrhée secondaire : • ménopause précoce • iatrogène : castration chirurgicale, chimio-, radioth • ovaires « résistants » aux gonadotrophines • auto-immunité anti-ovaires • (ménopause physiologique)

32. A qui s ’adresse le don d ’ovocytes ? Ovaires fonctionnels • Anomalie génétique • risque de transmission d ’une maladie génétique grave • Anomalie chromosomique • risque de FCS • risque malformatif • Echecs de FIV : • « mauvaises répondeuses » ou insuffisance ovarienne relative • hypofertilité liée à l’âge • anomalies ovocytaires • anomalies embryonnaires • (ovaires inaccessibles) • Fausses couches à répétition inexpliquée

33. Don d ’ovocytesévolution des indicationsHôpital Tenon, Paris

34. Indications : 1994-2005(n=613) Hôpital Tenon

36. Insuffisance ovarienne relativeévolution en % entre 1994 et 2005 Hôpital Tenon

37. Prévalence des indications de don d’ovocytes • Dysgénésie gonadique • syndrome de Turner (45 XO) : 1/2000 • Ménopause précoce • Coulam 1986 • < 30 ans : 1/10000 • 30-39 ans : 7/10000 • Insuffisances ovariennes relatives : • Environ 1/100 • Infertilité dues à l’âge : en inflation (art. L. 2141-2 « en âge de procréer »)

38. One last chance for pregnancy: a review of 2,705 in vitro fertilization cycles initiated in women age 40 years and above Klipstein S.et al, Fertil Steril, 2005;84:435– 45

39. One last chance for pregnancy: a review of 2,705 in vitro fertilization cycles initiated in women age 40 years and above Klipstein S.et al, Fertil Steril, 2005;84:435– 45

40. Effets de l’âge • Réponse ovarienne : ⬊ • Corrélation âge, AFC, nbre ovocytes prélevés • Diminution progressive du pool de follicules primordiaux avec l’âge • Qualité ovocytaire : ⬊ • Altérations avec augmentation des aneuploïdies • FCS : ⬈ • Anomalies chromosomiques : ⬈

41. Effets de l’âge • Rôle prépondérant de l’âge par rapport à la réponse ovarienne sur les taux de succès • Probabilité de naissance par ovocyte prélevé inversement corrélée à l’âge • Le don d’ovocytes corrige l’impact de l’âge sur la fertilité Rôle majeur de l’ovocyte

42. Un âge limite sur un plan « médical » ? Sauer et al., 1995 « Pregnancy in women 50 or more years of age : outcomes of 22 consecutively established pregnancies from oocyte donation. » • Excellent taux d’implantation embryonnaire mais, • Complications maternelles : • Hypertension et toxémie gravidique • Diabète gestationnel Fertil Steril, 64, 11

43. Les fausses-couches spontanées à répétition ? Remohi 1996 FCSR et hypofertilité Taux d ’implantation : 25% 7/8 grossesses évolutives Hum Reprod, 11, 2048

44. Indications • Gestion optimisée : sharing • Protocoles • Ovaires non fonctionnels • Ovaires fonctionnels • Résultats • Après cryopréservation • Transfert synchrone • grossesses

45. Don d ’ovocytestaux de grossesse selon le nombre d ’ovocytes donnésHôpital Tenon, Paris1992-1998 38,2% 26,3% 20,5% 6,0% 42,8% G/T

46. Don d’ovocytes dons et attributions« le sharing »Hôpital Tenon, Paris (1997-2002)

47. Indications • Gestion optimisée : sharing • Protocoles • Ovaires non fonctionnels • Ovaires fonctionnels • Résultats • Après cryopréservation • Transfert synchrone • grossesses

48. Don d ’ovocytesProtocole du traitement hormonal • Traitement séquentiel • imprégnation oestrogénique préalable • ouverture de la fenêtre d ’implantation • adjonction complémentaire de la progestérone

49. Don d ’ovocytes : traitement hormonal substitutifimprégnation oestrogénique (I) • Pic d ’oestradiol : non nécessaire • Serhal 1987 : « simplified approach » • voies d ’administration • orale : • valérianate d ’oestradiol (2mg x 3) • Serhal 1987, Navot 1987 • Oestradiol micronisé (2mg x 3) • Remohi 1995 • Transdermique • vaginale

50. Don d ’ovocytes : traitement hormonal substitutifimprégnation oestrogénique (II) • Durée d  ’exposition pour obtenir une grossesse • minimale : 5 jours (Navot 1991) • maximale : 100 jours (Remohi 1995) • Navot 1991 • « short » protocole : 29.6% G/T • « long » protocole : 39.4% G/T • Brooks 1996 • épaisseur maximale de l ’endomètre obtenue au 12ème jour de l ’imprégnation oestrogénique