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  1. Leishmaniose Visceral Profa. Ana Saldanha Abril 2012

  2. Tegumentar Visceral Leishmaniose Cutânea Leishmaniose Mucosa (11) Período Inicial (Fase aguda) Período de Estado (Fase clássica) Período Final Formas Clínicas: (6)Mucosa Tardia (7) Mucosa Concomitante (8) Mucosa Contígua (9) Mucosa Primária (10) Mucosa Indeterminada Formas Clínicas: (1) Cutânea Única (2) Cutânea Múltipla (3) Cutânea Disseminada (4) Recidiva Cutis (5) Cutânea Difusa Leishmania chagasi (11) Leishmania braziliensis (6,7,8,9,10) Leishmania amazonensis (8) Leishmania guyanensis (8) Leishmania braziliensis (1,2,3,4) Leishmania amazonensis (1,2,3,4,5) Leishmania guyanensis (1,2,3) Espectro Clínico das Leishmanioses no Brasil Fonte: Marzochi, MCA., 1994; Silva, R., 1957

  3. EPIDERME DERME POSITIVO NEGATIVO IDRM positivo IDRM negativo L.Cutânea L.Mucosa L.C.D L. V. Leishmanioses Doença Espectral LEISHMANIA - L. braziliensis  induz resposta maior e mais rápida/>destruição/<parasita - L. amazonensis  induz resposta menor e mais lenta/< destruição/>parasita

  4. Leishmaniose Visceral Conceito É uma doença infecciosa, não contagiosa, causada por espécies de protozoários do gênero Leishmania, que acomete órgãos do Sistema Fagocítico Mononuclear. Primariamente, é uma infecção zoonótica, afetando outros animais que não o ser humano, o qual pode ser envolvido secundariamente.

  5. Transmissão Vetorial das leishmanioses Figura 6- Raposa: reservatório silvestre da Leishmania chagasi Figura 7- Marsupial didelfídeo: reservatório silvestre da Leishmania chagasi

  6. Interação Resposta imunológica celular e humoral do Hospedeiro Parasito Intracelular (L. chagasi) Espectro Clinico da Doença Imunopatogenia

  7. Sudão Brasil Índia Sinais Clínicos Paises 95% 95 % 85 % 80 % 75 % 75 % 70 % 75 % 60 % 50 % 40 % 15 % 5 % 5 % 95% 99 % 50 % 98 % 98 % 30 % 20 % 40 % 90 % 30 % 60 % Infreqüente 10 % 40 % 99% 98 % 50 % 87 % 96% 90 % 30 % 50 % 98 % 10 % 50 % Infreqüente Febre Esplenomegalia Dor no Baço Emagrecimento Anemia Aumento de Linfonodos Perda de Apetite Tosse Hepatomegalia Sangramento Nasal Diarréia Vômitos Icterícia Edema W.H.O, 2000 LEISHMANIOSE VISCERAL SINAIS CLÍNICOS

  8. FORMA CLÍNICA ASSINTOMÁTICA = INFECÇÃO OLIGOSSINTOMÁTICA (ÁREA ENDÊMICA) DOENÇA CLINICAMENTE MANIFESTA - PERIODO DE ESTADO (FORMAS: AGUDA / CLÁSSICA) - PERIODO FINAL Disfunção imunológica (celular) reversível 75% dos casos ocorrem em crianças menores de 5 anos FATOR IMUNOLÓGICO – IMATURIDADE IMUNOLÓGICA FATOR GENÉTICO (?) Espectro Clínico da Doença

  9. FEBRE AUSENTE HEPATOMEGALIA AUSENTE ESPLENOMEGALIA AUSENTE ADINAMIA AUSENTE CAQUEXIA AUSENTE SANGRAMENTO AUSENTE CLÍNICA ANEMIA AUSENTE LEUCOPENIA AUSENTE HIPERGLOBULINEMIA AUSENTE TÍTULOS DE ANTICORPOS BAIXOS LEISHMANINA POSITIVO ASPIRADO DE MEDULA NÃO LABORATÓRIO Forma Clínica Assintomática/ Infecção

  10. Definição de Infecção • PACIENTES DE AREAS ENDEMICAS • Sem Manifestações Clinicas • -RIFI/ELISA reagente e ou/ • -IDRM reativo e ou/ • -Parasitológico positivo Não Notificar Não Tratar Espectro Clínico da Doença (Infecção)

  11. FEBRE BAIXA HEPATOMEGALIA PRESENTE ESPLENOMEGALIA DISCRETA/AUSENTE ADINAMIA PRESENTE CAQUEXIA AUSENTE SANGRAMENTO AUSENTE CLÍNICA ANEMIA AUSENTE LEUCOPENIA AUSENTE PLAQUETOPENIA AUSENTE HIPERGLOBULINEMIA AUSENTE TÍTULOS DE ANTICORPOS ALTOS LEISHMANINA NEGATIVA/POSITIVA ASPIRADO DE MEDULA BAIXA POSITIVIDADE LABORATÓRIO TRATAMENTO DISPENSÁVEL SE LEISHMANINA POSITIVA Período Inicial Forma Clínica Oligossintomática ou Subclínica

  12. Forma Oligossintomática Área Endêmica do Maranhão – (33 pacientes) Fonte: Gama, 2002

  13. Forma Oligossintómatica Área Endêmica do Maranhão – (33 pacientes) Fonte: Gama, 2002

  14. Leishmaniose Visceral Americana Período inicial / Forma Oligossintomatica

  15. FEBRE ALTA HEPATOMEGALIA PRESENTE ESPLENOMEGALIA PRESENTE ADINAMIA PRESENTE CAQUEXIA AUSENTE SANGRAMENTO DISCRETO CLÍNICA ANEMIA MODERADA LEUCOPENIA AUSENTE PLAQUETOPENIA AUSENTE HIPERGLOBULINEMIA DISCRETA TÍTULOS DE ANTICORPOS ELEVADO LEISHMANINA NEGATIVO ASPIRADO DE MEDULA POSITIVO LABORATÓRIO Período de Estado Forma Aguda

  16. Período de Estado Forma Aguda

  17. Período de Estado Forma Aguda

  18. Período de Estado Forma Aguda

  19. FEBRE ALTA HEPATOMEGALIA ACENTUADA ESPLENOMEGALIA ACENTUADA ADINAMIA PRESENTE CAQUEXIA PRESENTE SANGRAMENTO PRESENTE CLÍNICA ANEMIA ACENTUADA LEUCOPENIA ACENTUADA PLAQUETOPENIA PRESENTE HIPERGLOBULINEMIA ACENTUADA TÍTULOS DE ANTICORPOS ELEVADO LEISHMANINA NEGATIVA ASPIRADO DE MEDULA POSITIVO LABORATÓRIO Período de Estado Forma Clássica

  20. Período de Estado Forma Clássica em Crianças

  21. Período de Estado Forma Clássica em Crianças

  22. Período de Estado Forma Clássica em Adultos

  23. Período de Estado Forma Clássica em Adultos

  24. Variável Crianças (n=14) Adulto (n=9) p Idade (anos) 3,82± 2,39* 27,44± 10,90* Relação sexo M:F 1:1 1.2:1 Tempo de residência 2,00± 3.50* 4,00 ±15,00* 0,147 Reside em área endêmica 13 / 14(93%) 9 / 9(100%) 0,423 Presença de cães 13 / 14(93%) 9 / 9(100%) 0,423 Presença de raposa 6 / 14(49%) 5 / 9(100%) 0,543 Presença de flebotomíneos 13 / 14(93%) 9 / 9(100%) 0,423 Animais doentes na vizinhança 9 / 14(64%) 6 / 9(67%) 0,909 História de LV na família 6 / 14(43%) 3 / 9(33%) 0,655 *média  desvio padrão Tabela 1. Aspectos Demográficos e Epidemiológicos de crianças e adultos com Leishmaniose Visceral - São Luís-MA, 2002. Caldas, 2004

  25. Variável Crianças (n=14) Adulto (n=9) p Duração da doença (semanas) 7,14 ±8,58* 14,22 ± 9,62* 0,039 Duração da internação (dias) *16,33 ±3,14* 21,25 ± 6,29* 0,257 Percentual de variação do fígado -0,362±0.214 -0,496 ± 0,291 0,389 Percentual de variação do baço *-0,600 ±0,291 -0,540 ± 0,321* 0,411 Percentual de variação do peso 0,078 ±0,112 0,045± 0,073* 0,654 Febre 14 / 14 (100%) 7 / 9 (78%) 0,071 Esplenomegalia 14 / 14 (100%) 8 / 9 (89%) 0,212 Hepatomegalia 14 / 14 (100%) 6. / 9 (67%) 0,023 Palidez cutâneo-mucosa 13 / 14 (93%) 5 / 9 (55.5%) 0,038 Tosse 8 / 14 (57%) 4 / 9 (44%) 0,560 Diarréia 7 / 14 (50%) 6 / 9 (67%) 0,441 Adenomegalia 2 / 14 (22%) 6 / 9 (67%) 0,017 Sangramento 0 / 14 4 / 9 (44%) 0,014 Pneumonia 5 / 14 (36%) 1 / 9 (11%) 0,208 Parasitose intestinal 6 / 14(43%) 2 / 9 (22%) 0,290 *média ±desvio padrão Tabela 2. Aspectos Clínicos de Crianças e Adultos com Leishmaniose Visceral - São Luís-MA, 2002. Caldas, 2004

  26. Leucócitos (mm³) 6371±5886 13410±6715 0,010 2448±775 4527±1506 0,008 Eosinófilos (mm³) 164±320 1641±2076 0,014 61,2±60,5 394,8±406,4 0,044 Segmentados (mm³) 1864±1706 5262±2992 0,005 1523±1199 1965±943,9 0,115 Linfócitos (mm³) 4109±4453 4817±2509 0,411 1022±372,5 1661±800,8 0,064 Plaquetas (mm³) 148,2±80,4 382,9±111,9 0,002 109,9±47,42 217,0±93,2 0,007 Uréia (mg/dl) 16,85±7,22 13,5±5,82 0,081 17,11±3,41 19,56±6,02 0,234 Creatinina (mg/dl) 0,46±0,13 0,43±0,12 0,456 1,21±1,24 1,27±1,41 0,802 Globulina (U/ml) 3,26±1,11 1,93±0,68 0,006 3,57±0,86 1,80±0,26 0,002 Albumina (U/ml) 2,49±0,91 3,45±0,83 0,023 2,13±0,67 3,63±0,61 <0,001 Glicemia (mg/dl) 79,86±4,94 79,57±4,94 0,611 78,44±4,6 77,44±2,74 0,505 AST¹ (U/l) 76,50±39,68 60,67±28,1 0,088 68,56±38,16 44,44±25,1 0,065 ALT² (U/l) 51,51±47,22 31,43±12,1 0,090 46,89±22,22 30,67±15,63 0,050 VHS³ (mm) 95,29±35,68 76,29±25,53 0,125 114,2±24,45 111,4±29,59 0,606 Tabela 3. Média dos Dados Hematológicos e Bioquímicos das Crianças e Adultos com Leishmaniose Visceral, Antes do Tratamento (dia zero) e no Término do Tratamento (30 dias) - São Luís-MA, 2002. EXAMES Crianças (n=14) Adultos (n=9) Dia zero 30 dias P Dia zero 30 dias P Média±Desvio padrão Média±Desvio padrão Média±Desvio padrão Média±Desvio padrão Eritrócitos(x1000/mm) 2,98±0,65 4,0±0,60 <0,001 2,97±0,50 3,67±0,70 0,043 Hemoglobina(g/dl) 7,18±1,77 9,38±1,93 <0,001 8,0±0,87 9,44±1,85 0,056 Hematócrito (%) 22,7±5,18 29,7±4,84 <0,001 24,56±2,93 32,26±6,19 0,013 Caldas, 2004

  27. FEBRE CONTINUA HEPATOMEGALIA ACENTUADA ESPLENOMEGALIA ACENTUADA ADINAMIA ACENTUADA CAQUEXIA ACENTUADA SANGRAMENTO FREQUENTE ICTERICIA FREQUENTE ASCITE PRESENTE  RISCO DE OBITO CLÍNICA ANEMIA ACENTUADA LEUCOPENIA ACENTUADA PLAQUETOPENIA PRESENTE HIPERGLOBULINEMIA ACENTUADA TÍTULOS DE ANTICORPOS ELEVADO LEISHMANINA NEGATIVA ASPIRADO DE MEDULA POSITIVO LABORATÓRIO Período Final

  28. Leishmaniose Visceral Americana Período Final / Sinais de Gravidade Sangramento Caxequia

  29. • Crianças com idade entre 6 meses e 1 ano; • Adultos com idade entre 50 e 65 anos; • Suspeita de infecção bacteriana; • Recidiva ou reativação de LV; • Presença de diarréia ou de vômitos; • Edema localizado; • Presença de febre há mais de 60 dias. Sinais de Alerta CLÍNICA Leishmaniose Visceral Grave

  30. Idade inferior a 6 meses e superior a 65 anos; • Presença de icterícia; • • Presença de fenômenos hemorrágicos; • • Presença de edema generalizado; • • Sinais de toxemia; • • Desnutrição grave; • • Presença de qualquer co-morbidade, inclusive infecção bacteriana. CLÍNICA Sinais de Gravidade Leishmaniose Visceral Grave

  31. LEUCOCITOS  1.000 cel/mm3 ou NEUTRÓFILOS < 500 PLAQUETAS 50.000 mm3 HEMOGLOBINAS  7g/dl ATIVIDADE PROTROMBINA <70% ALBUMINA< 2,5 mg/ml CREATININA SÉRICA  DE 2 VEZES O VALOR DE REFERÊNCIA BILIRRUBINA ACIMA DO NORMAL ENZIMAS HEPATICAS  DE 5 VEZES O VALOR DE REFERÊNCIA Rx DE TÓRAX COM IMAGEM SUGESTIVA DE INFECÇÂO OU EDEMA Laboratório Leishmaniose Visceral Grave Alterações Laboratoriais significativas

  32. PACIENTES GRAVES PACIENTES COM SINAIS DE ALERTA PACIENTES ALTERAÇÕES LABORATORIAIS SIGNIFICATIVAS Indicações Indicações de Internação Leishmaniose Visceral Grave

  33. Leishmaniose Visceral Americana Período Final / Sinais de Gravidade

  34. LVA x HANSENÍASE Leishmaniose Visceral Americana Associação com Outras Doenças LVA x Malária

  35. - Qualquer forma clinica sem exposição recente a áreas de leishmaniose; - Uso de drogas injetáveis; - Ausência de Anticorpos anti-Leishmania no período de estado da doença; - Achados de Amastigotas no sangue periférico; - Envolvimento de órgãos raramente acometidos na LV; - Falha terapêutica ou recidiva após uso de Sbv; - Infecções sugestivas de imunodeficiência durante ou após o tratamento; - Isolamento de espécies de Leishmania dermotrópicas ou não descritas como causa de acometimento visceral. Condições Leishmaniose Visceral Americana Associada ao HIV

  36. Leishmaniose Visceral Americana Associada ao HIV Condições em que portadores de HIV/aids devem ser investigados pa LV. • Febre associada a hepatomegalia, esplenomegalia ou citopenia; • Expostos a área de transmissão, em qualquer época da vida; • - Usuários de drogas injetáveis, em qualquer época da vida. Condições

  37. Epidemiológico Bairro ou área de procedência Clínico Febre / palidez / hepatoesplenomegalia Anemia / leucopenia (linfocitose aneosinofilia) plaquetopenia / tgo e tgp  / hipoalbuminemia inversão da relação albumina/globulina / VHS  Laboratorial inespecífico Sorológico imunofluorescência indireta (anticorpos) - ELISA Mielograma (70 a 80% de positividade) (Punção esplênica ou hepática) Parasitológico Leishmaniose Visceral Americana Diagnóstico

  38. Paciente sintomático (Febre > 5 dias/palidez/volume abdominal) Colher sorologia (IFI) Encaminhar para o médico IFI- IFI+ Ausente Orientação e Acompanhamento Hepato / espleno Presente Definir forma clínica da LVA Seguir fluxo de tratamento Colher exames inespecíficos e/ou mielograma Leishmaniose VisceralFluxograma de Pacientes Sintomáticos em Área Endêmica

  39. TRATAMENTO DAS LEISHMANIOSES QUESTÕES BÁSICAS: • QUANDO INICIAR? • COMO TRATAR? • QUANDO INTERROMPER? • COMO AVALIAR A RESPOSTA?  QUAL A CONDUTA FALHA TERAPÊUTICA

  40. TRATAMENTO DAS LEISHMANIOSES • DIAGNÓSTICO DE CERTEZA • DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO  TESTE TERAPÊUTICO  DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL QUANDO INICIAR?

  41. Antimonias Arsenicas Quimioterapia Específica Outros agentes Quimioterápicos Vacinoterapia Tripossafrol Novo Tripossafrol Bismuto Vanádio Atebrina Yaren Bayer 205 Sulfanilamidas Diamidinas aromáticas Geral Local Médico Cirúrgico Tratamento combinado Tratamento da Leishmaniose Propriamente dita Desinfetantes Cauterizantes Específicas Injeção na Base da úlcera Substâncias Químicas Processos fisioterápicos Atebrina Óleo fosfarato Emetina Berberina TERAPÊUTICA DAS LEISHMANIOSES Termocautério Diatermo-Fulguração Diatermo-coagulação Ionização Neve carbonica Raio solares Raios X Radium Raios de Bucky Cirurgia plástica Exérese das lesões Infecções estreptocócicas Infecções piogênicas Infecção fuso-espiroquetica Infestação pelas larvas de moscas Das complicações da moléstia Das doenças associadas Tratamento da adjuvantes Sífilis Bouba Blastomicose Malária Lepra Fonte: Pessoa & Barreto, 1948

  42. COMO TRATAR • DROGA DE PRIMEIRA LINHA: •  ANTIMONIAIS PENTAVALENTES (Sb+5) • DROGAS DE SEGUNDA LINHA: •  ANFOTERICINA B •  PENTAMIDINAS Fonte: MS, 2000

  43. TRATAMENTO DAS LEISHMANIOSES COMO TRATAR? • DROGA DE PRIMEIRA LINHA: •  ANTIMONIAIS PENTAVALENTES (Sb+5) • DROGAS DE SEGUNDA LINHA: •  ANFOTERICINA B •  PENTAMIDINAS Fonte: MS, 2000

  44. ANTIMONIAIS PENTAVALENTES (Sb+5) • BRAMACHARI (1920)-DESENVOLVIMENTO DO 1º Sb+5 • DÉCADA DE 1940  PRODUÇÃO INDUSTRIAL DO Sb+5 SEGUNDA GUERRA MUNDIAL  PRODUÇÃO EM LARGA ESCALA Laboratório Rhodia Laboratório Wellcome Antimoniato-N- metilglucamina Estibogluconato de sódio

  45. ANTIMONIAIS PENTAVALENTES DISPONÍVEIS NO BRASIL

  46. ANTIMONIO  Pertence ao grupo V – A da tabela periódica Símbolo Sb  Classificado como semimetal  Pode existir nos estados de oxidação – 3,0, + 3 e + 5  Os 2 isótopos do Sb mais abundante  massa atômicas de 121 (57,25%) e 123 (42,75%)  Na natureza a forma mais encontrada é o sulfeto (Sb2 S3 stibinite)  Fraco condutor de calor e de eletricidade Tem larga aplicação em medicina como parasiticida no tratamento das leishmanioses. 1 1A 18 0 1 1,008 H 2 2A 13 3A 14 4A 15 5A 16 6A 17 7A He HIDOGÊNIO HÉLIO 3 6,941 4 9,012 5 10,81 6 12,01 7 14,01 8 16,00 9 19,00 10 20,18 Li Be B C N O F Ne LITIO BELIRIO CARBONO BORO FLUOR Elementos de transição NEONIO NITROGÊNIO OXIGÊNIO 13 26,98 14 28,06 15 30,97 16 32,06 17 35,45 12 24,30 18 39,95 11 23,00 Na Mg 3 3B 4 4A 5 5B 6 6B 7 7B 8 9 8B 10 11 1B 12 2B AI Si P S CI Ar SÓDIO ALUMINIO MAGNÉSIO SILICIO FOSFORO ARGÔNIO ENXOFRE CLORO K Ca Sc Ti V Cr Mn Fe Co Ni Cu Zn Ga Ge As Se Br Kr 31 69,72 32 72,59 33 74,92 34 78,96 35 79,90 54 131,3 19 39,10 21 44,96 22 47,88 23 50,94 24 50,00 25 54,94 26 58,85 27 58,93 28 58,69 28 62,55 30 65,38 20 40,08 BROMO POTÁSSIO TITÂNIO MANGANÊS CÁSIO ESCÂNDIO NÍQUEL SELÊNIO GERMÂNIO ARSÊNIO ARGONIO VANADIO FERRO COBALTO ZINCO CÁLIO CROMO COBRE Rb Sr Y Zr Nb Mo Tc Ru Rh Pd Ag Cd In Sn Sb Te I Xe 49 114,8 50 118,7 51 121,7 52 127,6 53 126,9 37 85,47 39 88,91 52 127,6 40 91,22 41 92,91 42 95,94 43 (98) 44 101,1 44 102,9 46 106,4 47 107,9 48 112,4 38 87,62 ITRIO RUBÍDIO ZIRCÔNIO ESTANHO TECNÊCIO INDIO ESTRÔNCIO MOLIBDÊNIO PRATA IODO NOBIO TELÚRIO XENÔNIO RUTÊNIO RÓDIO PALÁDIO CÁDMIO ANTIMÔNIO Cs 55 132,9 Ba 57 - 71 Hf Ta W Re Os Ir Pt Au Hg TI Pb Bi Po At Rn 72 178,5 73 180,9 74 183,8 75 186,2 76 190,2 77 192,2 78 195,1 79 197,0 80 200,6 81 204,4 82 207,2 83 209,0 84 (209) 85 (210) 56 137,3 84 (209) RÂNIO TÁLIO OURO HAFNIO CHUMBO RADÔNIO MERCÚRIO BISMUTO ASTATO PLATINA POLÔNIO TUNGSTÊNIO TANTÁLIO IRIDIO BARIO CÉSIO SÉRIE DOS LANTANÍDIOS Fr Ra Ku Ha 106 107 108 109 87 (223) 89 - 103 104 (261) 105 (260) 88 (226) KUCHATOVIO HAHNIO RÁDIO FRANCIO SÉRIE DOS ACTINIDIOS Fonte: Marsden, 1985; Franco et al, 1995

  47. TRATAMENTO DAS LEISHMANIOSES GLUCANTIME  ANTIMONIATO DE MEGLUMINA  APRESENTAÇÃO COMERCIAL: - 1 AMPOLA= 5 ML= 405 MG Sb+5  DOSE RECOMENDADA (OMS/MS): • FORMA CUTÂNEA – 10 a 20 mg/Sb+5/kg/dia (20 dias) • FORMA MUCOSA - 20mg/Sb+5/kg/dia (40 dias) • FORMA VISCERAL - 20mg/Sb+5/kg/dia (mínimo 20 dias) Fonte: WHO, 1990; MS, 2000; MS, 2002

  48. TRATAMENTO DAS LEISHMANIOSES GLUCANTIME:  FARMACODINÂMICA : - FASE DE ELIMINAÇÃO RÁPIDA - FASE DE ELIMINAÇÃO LENTA (LEISHMANICIDA)  MECANISMO DE AÇÃO: - VIA OXIDATIVA- LEISHMANICIDA Fonte: Chulay et al, 1988; Berman, 1988

  49. TRATAMENTO DAS LEISHMANIOSES GLUCANTIME: MODO DE USO: - ENDOVENOSO - INTRAMUSCULAR  MITOS: - 1X/DIA - NÃO DILUIR - MÁXIMO/ DIA