Gå hjem møde 29. januar 2012 Nye regler om registrering med baggrund i direktivet om forfalskede lægemidler

1. Gå hjem møde 29. januar 2012Nye regler om registrering med baggrund i direktivet om forfalskede lægemidler PROGRAM Velkomst og kort gennemgang af relevante dele af direktiv, lov og bekendtgørelser Ny registreringsordning for formidlere. Ansøgningsprocedurer samt krav til formidlere Ny registreringsordning for importører (fra 3. land), distributører og fremstillere af API. Ansøgningsprocedure samt krav til virksomheden Nye krav til fremstillere og engrosforhandlere Spørgsmål • GDP-certifikater og EudraGMP • Nye krav til import af API fra 3. land • Status for kommende nye guidelines for distribution af lægemidler, • distribution af aktive stoffer og for ”passende” GMP for hjælpestoffer

2. Forfalskede lægemidler- direktiv 2011/62/EU Frank Wendelbo-Madsen,juridisk chefkonsulent

3. Hoveddele i direktivet Sikkerhedsfor-anstaltninger Legale kæde Transitkontrol API API Internethandel

4. Proces for implementering af direktiv Direktivet skal implementeres 2. januar 2013 – dog med undtagelser (bl.a. import af API (2.7.2013) sikkerhedsforanstaltninger og logo ej fastsat). Gælder kun for humane lægemidler. Kommissionen skal på en lang række områder udfylde reglerne med retsakter og guide lines. Udsender løbende ”conceptpapers” til høring. Dansk lov: Lægemiddellov ændret (nr. 1258 af 18. december 2012 – gældende fra 1. januar). Vi har på visse områder ladet reglerne gælde for veterinær medicin. Nye og reviderede bekendtgørelser om GMP, GDP, og ny bekendtgørelse om aktive stoffer: 18. december 2012 (nr. 1358, 1359 og 1360).

5. Overblik over dele af direktivet Nye definitioner Kontrol med formidlere/”brokers” Kontrol med aktive stoffer 3-trinsraketsom krav til indført API Men først en konkret sag om forfalsket medicin…

6. Kevin Xu-sagen fra England Største sag med forfalskede lægemidler, der kom ind i den legale distributionskæde 72.000 pakker forfalsket medicin (2 mio. doser) i perioden dec. 2006 til maj 2007 – salgsværdi 4,7 mio. pund Medicin til behandling af psykoser, prostatacancer og hjertesygdomme 7 batches af 3 produkter blev trukket tilbage fra markedet maj og juni 2007

7. Kevin Xu-sagen II MHRA beslaglagde 1,3 mio. doser før det nåede apoteker Yderligere 7.000 pakker stoppet 25.000 pakker (700.000 doser) nåede apotekerne og patienterne Analyser: Produkterne indeholdt 50-80% af de aktive stoffer sammen med andre ukendte stoffer Forfalskningerne kunne ikke adskilles fra originaler via visuel undersøgelse alene Ingen kendte dødsfald eller alvorlige bivirkninger

8. Kevin Xu-sagen III- efterforskning og retssag 3 ½ års efterforskning 13 lande involveret 17.000 sider bevismateriale 93 vidner gav forklaring fra 6 lande under retssag 205 vidner gav skriftlig erklæring 4 måneders retssag • Peter Gillespie (britisk) • 8 årsfængsel (USA) • Lu (Kevin) Xu (kinesisk) • 6 ½ årsfængsel (USA)

9. Nye definitioner Lægemiddel, mellemprodukt, aktivt stof (API) og hjælpestof defineres i lægemiddellovens § 2. Forfalsket lægemiddel defineres i bekendtgørelserne, jf. direktivet: Urigtig beskrivelse af 1) identitet og sammensætning, 2) oprindelse og fremstiller3) historien og dokumenter om distributionen

10. Kontrol med formidlere/”brokers” Definition: ”Enhver form for virksomhed i tilknytning til salg eller køb af lægemidler, undtagen engrosforhandling, der ikke indbefatter fysisk håndtering, og som består i at forhandle uafhængigt og på vegne af en anden juridisk eller fysisk person.” Skal registreres i etableringsland (DK – SST) - også selvom der kun formidles i andre lande. Liste offentliggøres på myndighedens hjemmeside EU-Kommissionen arbejder på guide lines for GDP for formidlere

11. Kontrol med aktive stoffer Nyt: Registrering af fremstillere, importører, distributører af aktive stoffer hos SST Skal fremgå af fælles EU database SST kan overvåge området/inspicere Der kommer retsakter/guidelines for GDP og GMP for API Reguleret af ny bekendtgørelse om aktive stoffer (1360/2012)

12. 3-trinsraketsom krav til indført API 3. landslisten hos Kommissionen (hele lande) 2) Skriftlig erklæring fra national kompetent myndighed (for virksomhed) (art. 46b, stk. 2, b) (”Written Confirmation”) 3) EU-inspektion (for virksomhed) – undtagelse (art. 46b, stk. 4) Mindst svarer til EU GMP. Gælder fra 1. juli 2013 i DK. Skal sikres af indføreren i DK (§ 11 i API-bekendtgørelsen)

13. Ny registreringsordning for formidlere Merete Hermann Sektionsleder

14. Formidling af lægemidler Ved formidling forstås: virksomhed i tilknytning til køb og salg af lægemidler, men ikke engrosforhandling (f.eks. køb, salg, modtagelse, opbevaring og levering). Formidling indbefatter dermed ikke fysisk håndtering eller direkte fakturering af lægemidler, men består i at forhandle uafhængigt og på vegne af en anden juridisk eller fysisk person. Formidling gælder kun for markedsførte lægemidler, men for både humane og veterinære lægemidler

15. Krav til formidlere En formidler skal lade sig registrere i henhold til § 41b stk.1 i Lægemiddelloven, som implementerer artikel 85 i direktiv 2011/62/EU af 8. juni 2011 om forfalskede lægemidler. Virksomheder, der formidler humane og veterinære lægemidler med en markedsføringstilladelse, skal lade sig registrere efter 1. januar 2013. Virksomheder, der påbegyndte deres virksomhed inden 1. januar 2013, skal have ladet sig registrere senest den 1. marts 2013.

16. Krav til formidlere Regler for formidlere af lægemidler er fastsat i bekendtgørelse nr. 1359 af 18. december 2012 om distribution af lægemidler (GDP-bekt. kapitel 4 og 6). Reglerne gælder både for formidlere af lægemidler til human og veterinær brug. Den nye EU vejledning om God Distributions Praksis vil også indeholde regler for formidling af lægemidler. (forventes offentliggjort medio februar 2013)

17. Krav til formidlereGDP-bekendtgørelsen kapitel 4 Registrering af formidling af lægemidler: Anvend den elektroniske formular, som Sundhedsstyrelsen har stillet til rådighed Anfør følgende oplysninger i formularen: Navn, firmanavn og fast adresse En formidler skal have en fast adresse og kontaktoplysninger i Danmark. Ved enhver ændring af oplysningerne under stk. 1 underretter formidleren uden unødig forsinkelse Sundhedsstyrelsen.

18. Krav til formidlereGDP-bekendtgørelsen kapitel 6 Kapitel 6 - God distributionspraksis for formidling Formidling skal foregå i overensstemmelse med god distributionspraksis for formidlere. Hvis lægemidlet formidles via en grossist: kontroller, at leverandørgrossisten overholder principperne og retnings-linjerne for god distributionspraksis. Dette omfatter kontrol af, om leverandørgrossisten er indehaver af en tilladelse til engrosforhandling. Hvis lægemidlet er formidlet via fremstilleren eller importøren: kontroller, at fremstilleren eller importøren er indehaver af en tilladelse til fremstilling eller indførsel af lægemidler eller mellemprodukter. Hvis lægemidlet formidles gennem en anden formidler: Kontroller, at den pågældende formidler opfylder de fastsatte krav for formidlere. Kontroller, at modtageren har en relevant tilladelse.

19. Krav til formidlereGDP-bekendtgørelsen kapitel 6 Kvalitetssikringssystem En formidler skal etablere og benytte et effektivt kvalitetssikringssystem, der aktivt involverer ledelsen og de ansatte i de berørte afdelinger i virksomheden. Formidleren skal skriftligt dokumentere kvalitetssikringssystemet, herunder beskrive ansvarsområder, arbejdsgange og risikostyringsforanstaltninger i tilknytning til virksomheden. Tilbagekaldelse En formidler skal have et effektivt system, som sikrer gennemførelse af en tilbagekaldelse fra markedet efter ordrer fra Sundhedsstyrelsen eller i samarbejde med fremstilleren, leverandøren af det pågældende lægemiddel eller indehaveren af markedsføringstilladelsen for det pågældende lægemiddel.

20. Krav til formidlereGDP-bekendtgørelsen kapitel 6 Ind- og udgående lægemidler En formidler skal sikre, at de formidlede lægemidler er omfattet af en tilladelse til markedsføring i et EU- eller EØS-land. En formidler skal opbevare dokumentation for alle ind- og udgående formidlede lægemidler i form af oplysninger om: 1) dato for formidlingen, 2) præcis angivelse af lægemidlets navn, 3) formidlet mængde, 4) lægemiddelform, styrke og pakningsstørrelse samt 5) leverandørens og modtagerens navn og adresse

21. Krav til formidlere§42 ændring af lægemiddelloven Underretning om forfalskede lægemidler En formidler skal straks underrette Sundhedsstyrelsen og indehaveren af markedsføringstilladelsen for det pågældende lægemiddel, hvis denne får kendskab til, at et lægemiddel er eller kan være blevet forfalsket.

22. Registrering som formidler Registreringsskema og vejledning ligger på Sundhedsstyrelsens hjemmeside: http://lmst.dk/da/topics/godkendelse-og-kontrol/virksomhedstilladelse/formidling-af-laegemidler

23. Registrering som formidler Skema udfyldes og sendes til virksomhedstilladelser@dkma.dk Sundhedsstyrelsen kvitterer for modtagelsen af registreringen. Registreringsnummer tildeles. Enhver ændring af oplysningerne givet ved registrering skal underrettes Sundhedsstyrelsen. Liste over registrerede formidlere af lægemidler vil blive offentliggjort på Sundhedsstyrelsens hjemmeside.

24. Registrering som formidler Gebyr: Registreringsgebyr Førstegangsregistrering, ved flytning til en ny adresse eller ved udvidelse til at omfatte flere geografisk adskilte adresser Årsafgift/kontrolgebyr Opkræves i løbet af første kvartal i pågældende år. Der betales ikke årsafgift/kontrolgebyr i det år der betales registreringsgebyr for førstegangsregistreringen Gebyrstørrelser for registrering som formidler er fastlagt af Ministeriet for Sundhed og Forebyggelses i ”Bekendtgørelse om gebyrer for lægemidler m.v.”.

25. Ny registreringsordning for fremstilling, indførsel og distribution af aktive stoffer Merete Hermann Sektionsleder

26. Nye krav om registrering Alle virksomheder der enten fremstiller, indfører eller distribuerer aktive stoffer skal efter 1. januar 2013 lade sig registrere i henhold til § 50a stk.1 i Lægemiddelloven. Reglerne er fastsat i bekendtgørelse nr. 1360 af 18. december 2012 om fremstilling, indførsel og distribution af aktive stoffer til fremstilling af lægemidler (API-bekendtgørelsen) OBS: Gælder kun for virksomheder der fremstiller, indfører og distribuerer aktive stoffer til fremstilling af humane lægemidler, der er omfattet af en markedsføringstilladelse.

27. Aktive stoffer - fremstilling, indførsel og distribution Ved fremstilling forstås: Fuldstændig eller delvis fremstilling af et aktivt stof (API), der anvendes som råvare, samt de forskellige processer i forbindelse med opdeling, indpakning og præsentation forud for dets anvendelse i et lægemiddel, herunder ompakning og nyetikettering. Ved indførsel forstås: Indførsel af aktive stoffer fra et land uden for EU/EØS (tredjeland). Ved distribution forstås: Forhandling (køb og salg), modtagelse, opbevaring og levering af aktive stoffer.

28. Krav - RegistreringAPI-bekendtgørelsen kapitel 3 Anvend den elektroniske formular, som Sundhedsstyrelsen har stillet til rådighed Anfør følgende oplysninger i formularen: a) Navn eller firmanavn og fast adresse. b) De aktive stoffer, der skal indføres, fremstilles eller distribueres. c) Oplysninger om lokaler og teknisk udstyr, der skal benyttes til deres virksomhed. Indsend hvert år en oversigt til Sundhedsstyrelsen over ændringer. Enhver ændring, der kan indvirke på kvaliteten eller sikkerheden af de aktive stoffer, der fremstilles, indføres eller distribueres, skal meddeles Sundhedsstyrelsen straks.

29. Krav til fremstilling, indførsel og distribution Fremstilling af aktive stoffer skal ske i overensstemmelse med god fremstillingspraksis for aktive stoffer. (Ved fremstilling af biologiske eller sterile aktive stoffer finder bestemmelserne i bekendtgørelse om fremstilling og indførsel af lægemidler og mellemprodukter også anvendelse.) Aktive stoffer må kun indføres fra 3. land såfremt de er fremstillet iht. GMP eller forhold svarende til GMP og hvis de er ledsaget af en skriftlig bekræftelse fra 3. land Distribution af aktive stoffer skal ske i overensstemmelse med god distributionspraksis for aktive stoffer, som er under udarbejdelse

30. Registrering – i praksis Registreringsskema og vejledning ligger på Sundhedsstyrelsens hjemmeside: http://lmst.dk/da/topics/godkendelse-og-kontrol/virksomhedstilladelse/fremstilling,-indfoersel-og-distribution--ve-stoffer

31. API-registrering – i praksis Skema udfyldes og sendes til virksomhedstilladelser@dkma.dk

32. API-registrering – i praksis Registreringen indsendes sammen med: Gerne med et uddybende følgebrev eller følgemail Oplysninger om lokaler og teknisk udstyr, der skal benyttes til jeres virksomhed: Fremstilling: Gerne Site Master File (SMF), hvis haves – eller lignende Indførsel og distribution: Organisationsplan og oversigt over lokaler Fremstilling af aktive stoffer inkluderer distribution af de egen-fremstillede aktive stoffer, men ikke indførsel eller distribution af andre aktive stoffer.

33. API-registrering – i praksis Sundhedsstyrelsen har 60 dage til at vurdere, om der skal inspiceres Hvis ingen inspektion kvitterer Sundhedsstyrelsen for registreringen. Hvis inspektion modtages kvittering for registrering efter afsluttet inspektion. Der udstedes et certifikat. Liste over registrerede virksomheder vil blive offentliggjort på Sundhedsstyrelsens hjemmeside samt på et senere tidspunkt fremgå af EudraGMDP

34. API-registrering – i praksis Virksomheder, der har påbegyndt deres virksomhed før d. 1.januar, skal lade sig registrere inden 1. marts Registreringsgebyr Der betales registreringsgebyr pr. lokalitet ved førstegangsregistrering, ved flytning til en ny adresse eller ved udvidelse til at omfatte flere geografisk adskilte adresser Årsafgift/kontrolgebyr Opkræves i løbet af første kvartal i pågældende år. Der betales ikke årsafgift/kontrolgebyr i det år der betales registreringsgebyr for førstegangsregistreringen. Gebyrstørrelser for registrering er fastlagt af Ministeriet for Sundhed og Forebyggelses i ”Bekendtgørelse om gebyrer for lægemidler m.v.”.

35. Nye krav til fremstillere og engrosforhandlere Claus Mortensen Lægemiddelinspektør

36. Oversigt EudraGMP/EudraGMDP/GDP tilladelse og certifikat Nye krav til indførsel af aktive stoffer fra 3. land Ny GDP guideline for lægemidler Guideline vedrørende GDP for aktive stoffer Guideline vedrørende ”passende GMP” for hjælpestoffer

37. EudraGMP EudraGMP database er en fælles EU-database i EMA (European Medicines Agency) hvori de nationale myndigheder overfører oplysningerne fra fremstillertilladelsen for hver virksomhed Efter en inspektion udsteder de nationale myndigheder et GMP-certifikat, som også overføres til databasen Myndigheder har adgang til alle oplysninger i database; men offentligheden har også adgang oplysninger, dog ikke alle (f.eks. ikke adgang til oplysning om udsteder/inspektør)

38. GDP certifikater og EudraGMDP Der er udarbejdet et nyt fælleseuropæisk format for tilladelse og certifikat for engrosforhandlere EudraGMP database er i EMA ved at blive udviklet til også at modtage GDP tilladelser og GDP certifikater. Funktionaliteten forventes at være færdigudviklet ultimo februar 2013, og databasen skifter navn til EudraGMDP

39. GDP certifikater og EudraGMDP Tilladelse til engrosforhandling af lægemidler svarende til format vedtaget i EMA er udstedt af Sundhedsstyrelsen siden 1. september 2012.

40. EudraGMDP i øvrigt Der er også foretaget opdatering i EMA regi af MIA (”Manufacturing and Importation Authorization”) format Den væsentligste ændring er, at der ikke længere angives ”udføres kun” for en aktivitet, og der anføres nu mere præcist hvilke aktiviteter der er tilladelse til. Der er ved at blive udarbejdet en fælles europæisk guideline vedrørende udfyldelse af hver sektion i MIA GMP certifikat format er også opdateret i EMA regi for at tilpasses MIA format, og der er endvidere udvidet med registrering af oplysninger for aktive stoffer (type af aktivt stof og fremstillingsprocesser). Der er også ved at blive udarbejdet en guideline tilsvarende MIA guideline Registrerede fremstillere, indfører og distributører af aktive stoffer vil også komme i EudraGMDP database

41. Nye krav til indførsel af aktive stoffer Direktivkravene er implementeret i § 11 i bekendtgørelse nr. 1360 af 18. december 2012 om fremstilling, indførsel og distribution af aktive stoffer til fremstilling af lægemidler, og gælder kun anvendelse af de aktive stoffer til fremstilling af lægemidler til mennesker De aktive stoffer skal være fremstillet mindst svarende til EU GMP Der skal som udgangspunkt medfølge ”Written Confirmation” fra det eksporterende land (EU GMP bind 4, part III) Hvis det eksporterende land er vurderet have et inspektionssystem for aktive stoffer, som er ækvivalent med EU inspektoraters kan ”Written Confirmation” udelades. Schweiz er vurderet som ækvivalent, og Israel, Australien, Singapore, Brasilien, Japan og USA har ansøgt. Processen vedrørende vurdering er i gang for Australien, Singapore, Japan og USA

42. Nye krav til indførsel af aktive stoffer Inspektionsmyndigheder i Canada, Taiwan, Indien og Israel (ind til videre for sidstnævnte) vil udstede ”Written Confirmation”, og myndighederne i Kina overvejer, hvordan de vil håndtere udstedelse af ”Written Confirmation” Kravet om ”Written Confirmation” træder i kraft d. 1. juli 2013 Der er ikke krav til ”Written Confirmation” for aktive stoffer som importeres til fremstilling af ikke-markedsførte lægemidler til kliniske forsøg og udleveringspræparater. Kravet gælder alene ved fremstilling af markedsførte lægemidler EU-myndigheder kan i exceptionelle situationer (forsyningsvanskeligheder), vurdere ved en inspektion at GMP er tilfredsstillende og herefter fravige kravet

43. Nye krav til indførsel af aktive stoffer Der er spørgsmål/svar og yderligere information på kommissionens hjemmeside: http://ec.europa.eu/health/human-use/quality/index_en.htm#ias

44. Nye krav til indførsel af aktive stoffer EMA er i gang med undersøge omfanget af aktive stoffer som indføres. Spørgeskema er sendt til fremstillervirksomheder i medlemslandene. Undersøgelsen skal diskuteres på næste møde ultimo februar i GMDP ”Inspectors Working Group” i EMA

45. Guideline vedrørende distribution af lægemidler - status Guidelinen forventes publiceret af Kommissionen medio februar 2013 Guidelinen træder i kraft 6 måneder efter publicering Guidelinen er betydeligt mere omfattende end nuværende guideline fra 1994

46. Guideline vedrørende distribution af aktive stoffer Direktivkravet om GDP for aktive stoffer er implementeret i § 12 i bekendtgørelse nr. 1360 af 18. december 2012 om fremstilling, indførsel og distribution af aktive stoffer til fremstilling af lægemidler og gælder kun ved anvendelse af de aktive stoffer til fremstilling af lægemidler til mennesker Guidelinen er sendt til Kommissionen primo 2013 af EMA såfremt der ikke inden da var kommet væsentlige kommentarer fra GMDP ”Inspectors Working Group”, EMA medlemmer Guidelinen skal derefter i offentlig høring, såfremt Kommissionen ikke har nogen bemærkninger

47. Guideline vedrørende distribution af aktive stoffer Efter offentlig høring, og eventuel ændring af guidelinen publiceres guidelinen og den træder formentlig i kraft 6 måneder efter En gældende guideline kan således forventes ultimo 2013

48. Guideline vedrørende ”passende” GMP for hjælpestoffer Direktivkravet er implementeret i bekendtgørelse nr. 1358 om fremstilling og indførsel af lægemidler og mellemprodukter § 10, stk. 1, 4) med angivelse af, at fremstilleren skal fastlægge hvad der er passende god fremstillingspraksis for hjælpestoffer ud fra en risikovurdering Guidelinen blev godkendt ved sidste møde i GMDP ”Inspectors Working Group”, EMA ultimo november 2012 Guidelinen skal derefter i offentlig høring, såfremt Kommissionen ikke har nogen bemærkninger (er ikke sket endnu)

49. Guideline vedrørende ”passende” GMP for hjælpestoffer Efter offentlig høring, og eventuel ændring af guidelinen så publiceres guidelinen og den træder formentlig i kraft 6 måneder efter En gældende guideline kan således forventes ultimo 2013 Det forventes, som det hele tiden har været forventningen, at der er en form for vurdering af leverandører af hjælpestoffer

50. Spørgsmål ?