1. Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

2. Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel Receptor interakciók signalingcross-talk

3. Bevezetés • Ugyan a specifikus jelátviteli utak megismeréséhez a különböző útvonalak elkülönítése szükséges, a komplex élettani hatások általában egyszerre több útvonalat is aktiválnak • Ez az alapja a különböző útvonalak kölcsönhatásának is • A jelátviteli útvonalak hálózatot alkotnak • Bizonyos fehérjék több útvonalban is részt vesznek

4. A kölcsönhatás mechanizmusa • Szinergizmus/antagonizmus • Közvetlen fehérje kapcsolódások: nagy jelátvivő komplexek jönnek létre, melyeket scaffold fehérjék és a citoszkeleton vezényel • Foszforiláció/defoszforiláció • Fontos: ha egy útvonalat szeretnénk befolyásolni, soha ne feledkezzünk meg a lehetséges interakciókról más útvonalakkal!

5. A jelátviteli “párbeszéd” szintjei • Sejtfelszíni receptorok • Plazmamembránhoz közeli jelátviteli komplexek • Citoplazmatikusjelátviteli komplexek • Útvonalak összefutása/szétágazása • Transzkripciós faktorok szintje

6. Receptorok, melyek ugyanazt a másodlagos messenger rendszert használják ACTH LH FSH Szekretin Adrenalin Glukagon Adenilátcikláz ATP cAMP

7. Növekedési faktor receptor –integrin jelátvitel interakció Növekedési faktorok ECM Integrinek PI3K PTEN IRS1 - ILK Nck2 Pinch IBP-k - + GSK3 + b-katenin LEF1 + PKB - + Kadherinek Ciklinek AP1 Apoptózis gátlása Érújdonképződés Invázió, proliferáció

8. EGF jelátvitel EGF Vav2 EGFR PTP + E2Ub - - STAT1 STAT3 PLCg H2O2 GRB2 Cbl IP3 NADPH szintézis DAG Gab1 SOS Célgének Shc Ca2+ + - - Cdc42 /Rac PKC Rac PI3K Ras Src DOK Targetek PIP3 - Raf MEKK MEKK4 Akt PDK1 ADAM Ras GAP MAPKK MKK2 MKK4 Nck + GRB2 - Targetek HB-EGF FAK Bad FKHR MAPK MAPK p38 JNK Gab1 Src PAK1 Paxillin C-Fos MAPK Shp2 RSK2 p53 Jun CAS WASP Rac JNK AP1 Apoptózis CREB Sejtciklus Citoszkeleton

9. A növekedési faktor jelátvitel általános jellemzői Bemenő jel Diverz bemenő jelek (MultipleRTKok) + - Konzervált core folyamatok Szisztéma kontroll - + + Diverz kimeneti események (transzkripciós válasz, citoszkeletális változások, stb) Kimenő jel

10. EGF jelátvitel és mutációk EGFR P P P P K-RAS mutáció az EGFR-útvonal 75%-át befolyásolja B-RAF mutáció: 1/4 EGFR-útvonal PTEN mutáció: 1/4 EGFR-útvonal PI3K mutáció: 1/4 EGFR-útvonal P P GRB2 P P PI3K3R1 PI3K3CA SOS PTEN Akt Ras PLCe PLCg JAK mTOR bRaf PKC STAT1/3 RAS-independens Erk

11. BcR és FcgRIIB cross-talk Szimultán keresztkötés BCR FcgRIIB a PIP2 PIP3 LYN ITIM SHIP Nincs membrán toborzás P DOK SHC BTK PLCg Iga Igb RAS Kalcium áram és proliferáció gátlása

12. Nem-genomikus GR jelátvitel – a GR interakciója citoplazmatikusTcRjelátviteli fehérjékkel a a b b • Heat shock proteinek (chaperonok) szervezik a multiproteinkomplexeket • GR asszociálódik a Hsp-90-el és ZAP-70-el z z z z d d e e e e g g Plazma membrán Citoplazma TCR TCR Lck Lck HSP90 ZAP70 ZAP70 P HSP90 ?

13. TNFR – GR cross-talk I. TNF GC Plazma membrán TNFR Citoplazma Chaperon komplex GR MAPK inaktiváció MAPK TF Sejtmag Gyulladásgátló gének indukciója Pro-inflammatorikus TF megkötése TF GILZ, MKP-1, TTP, IkBa TFRE GRE RNS Pol-IIfoszforilációgátása Kofactorkompetíció pTEFb P RNA Pol-II TF RNA Pol-II TF TF TF TFRE TFRE TFRE TFRE Kromatin moduláció: MSK1 eltávolítás Kromatin moduláció: HDAC toborzás MSK1 MSK1 TF HDAC2 TF TF P AC AC TFRE P TF TFRE AC TFRE H3 TFRE H3

14. TNFR – GR cross-talk II. TNF TNF GC Plazma membrán TNFR TNFR Citoplazma GR ROS Transzkripciós faktorok pl.: NFkB, AP-1, IRFs,... MAPK TF GRE Sejtmag Kofaktorkompetíció TF GRb ROS HDAC2 TF TFRE

15. Transzkripciósfaktor interakció +: Transzkripció fokozása –: Transzkripció gátlása

16. A jelátviteli utak konvergációja Trombociták Keringő sejtek és mediátorok EGF TNFa ANG II PDGF 5HT (szerotonin) ALK/End vagy BMPR 1-2 Sejtfelszíni receptorok BMPk vagy TGFb Anorexigének 5HT transzporter G-fehérje O-2 P Angiopoetin NO NO helyreállítja hypoxiablokkolja SMA-k Intracelluláris jelátvitel TIE MAP Kinázok K+-csatornák Endotelin B Vírus infekció? HIV, HHV-8 Apoptózis SMC tónus ERK JNH A ES Receptor VEGF Ösztrogén Növekedés Citokinek ↓Apoptózis Nukleáris Transzkripciós Faktorok KDR AML Gén aktiváció vagy represszió Proliferatív fenotípus Apoptózis Egyéb termékek Elasztáz Tenascin-c