DNA normale

1. G0 DNAanomalo DNAnormale R Att. Rb, p53 Il ciclo prosegue Apoptosi Ciclo cellulare: meccanismi di controllo M Fattori che regolano il ciclo cellulare Da: Rang, Dale, Ritter, Moore. Farmacologia, terza ed., 2005 (modificato)

2. 9 Meccanismi coinvolti nell’apoptosi cellulare Da: Rang, Dale, Ritter, Moore. Farmacologia, terza ed., 2005 (modificato)

3. G0 DNAanomalo DNAnormale R Att. Rb, p53 Il ciclo prosegue Apoptosi Caratteristiche biologiche delle cellule neoplastiche - Aumentata espressione di oncogeni (geni per cicline, Ras, cdk) - Ridotta espressione di geni che controllano il ciclo cellulare (geni per p53, pRb, inibitori cdk) - Aumentata produzione di fattori antiapoptotici e/o ridotta produzione di fattori apoptotici - Aumentata produzione di telomerasi - Aumentata produzione di metalloproteasi - Aumentata produzione di fattori angiogenetici - Aumentata produzione di proteine responsabili della MDR ( es. glicoproteina P) Proliferazione incontrollata Invasione tessuti circostanti Formazioni di metastasi Resistenza ai f. antineoplastici M Fattori che regolano il ciclo cellulare Dipendenti da proto-oncogeni Dipendenti da geni oncosoppressori Da: Rang, Dale, Ritter, Moore. Farmacologia, terza ed., 2005 (modificato)

4. Schema semplificativo della genesi dei tumori Prodotti chimici, virus, agenti fisici, ecc. Mutazioni ereditarie Mutazioni acquisite Alterata espressione genica Attivazione proto-oncogeni a oncogeni Inattivazione di geni oncosoppressori Proliferazione cellulare incontrollata, dedifferenziazione cellulare, neoangiogenesi Sviluppo di tumori primari Invasione dei tessuti circostanti da cellule tumorali, neoangiogenesi Metastatizzazione Da: Rang, Dale, Ritter, Moore. Farmacologia, terza ed., 2005 (modificato) Sviluppo di tumori secondari

5. Da: Rang, Dale, Ritter, Moore. Farmacologia, terza ed., 2005

6. CITOTOSSICI ORMONI IMMUNOSTIMOLANTI ALTRI FARMACI ANTINEOPLASTICI • AGENTI ALCHILANTI - Ciclofosfamide - Ifosfamide - Melfalan - Clorambucile - Lormustina - Carmustina - Cisplatino - Dacarbazina • ANTIMETABOLITI - Metotrexato - Citarabina - 5-fluorouracile - 6-mercaptopurina - 6-tioguanina • ANTIBIOTICI - Doxorubicina - Actinomicina D - Mitomicina - Procarbazina • INIBITORI DEL FUSO MITOTICO - Taxolo - Vinblastina - Vincristina • ANTAGONISTI FUNZIONALI - Estrogeni - Progestinici - Inibitori del rilascio di gonadotropine • ANTAGONISTI RECETTORIALI - Antiestrogeni (es. Tamoxifene) - Antiandrogeni (es. Flutamide) - Inibitori steroidogenesi surrenalica (es. Fornestano, trilostano) • GLUCOCORTICOIDI • INTERFERONI (alfa-2b)- IL-2- TRETITOINA (RETINOIDI) • IMATINIB MESILATO • ANTIC. MONOCLONALI - Rituximab - Trastuzumab

7. Farmaci antitumorali citotossici: meccanismi d’azione e di resistenza Profarmaco Sistema microsomiale epatico Farmaco + trasportatore Farmaco Espulsione Farmaco Eventualeinattivazione F. inattivo Eventuale attivazione Farmaco attivo Raggiungimento sito d’azione(citoplasma, nucleo) Interazione con i siti di legame(enzimi, DNA, RNA, microtubuli) Danno cellulare Attivazione p53 Da: Rang, Dale, Ritter, Moore. Farmacologia, terza ed., 2005 Apoptosi MECCANISMI DI RESISTENZA - Aumento dell’espulsione da parte delle cellule (vari farmaci) - Diminuito trasporto all’interno delle cellule (metotressato) - Insufficiente attivazione del farmaco all’interno delle cellule (6-mercaptopurina, 5-fluorouracile, citarabina) - Aumento inattivazione del farmaco all’interno delle cellule (citarabina, 6-mercaptopurina) - Aumento della quantità di enzimi bersaglio (metotressato) - Aumento utilizzazione di vie metaboliche alternative (antimetaboliti) - Rapida riparazione delle lesioni indotte dai farmaci (agenti alchilanti) - Modificazione del sito di legame (vari farmaci) - Mutazione gene p53 e aumento di espressione di Bcl-2 antiapoptotico

8. Farmaci antitumorali citotossici alchilanti(es: ciclofosfamide, ifosfamide, lomustina, carmustina, busulfan, cisplatino) Effetto antitumorale Da: Rang, Dale, Ritter, Moore. Farmacologia, terza ed., 2005 Effetti indesiderati specifici dei citotossici alchilanti: - Cardiotossicità, malattia veno-occlusiva epatica, cistite emorragica (ciclofosfamide) - Nefrotossicità, neurotossicità, malattia veno-occlusiva epatica cistite emorragica (ifosfamide) - Neuropatia periferica, nefrotossicità (cisplatino) - Tossicità polmonare, malattia veno-occlusiva epatica (carmustina)

9. Farmaci antitumorali citotossici antimetabolities: metotressato, citarabina, 6-mercaptopurina Ac. tetraidrofolico Ac. tetraidrofolico + precursori Effetti indesiderati specifici della citarabina- Neurotossicità se somministrata per via intratecale Purine Timidilato Effetti indesiderati specifici del metotressato - Polmonite interstiziale - Nefrotossicità - Cirrosi epatica (terapia a lungo termine con basse dosi, es. psoriasi)

10. F. antitumorali inibitori del fuso mitotico(es. vinblastina, vincristina) Da: Mycek, Harwey, Champ: Farmacologia, seconda edizione, 2001 Effetti indesiderati specifici della vincristina e della vinblastina - neurotossicità - Flebiti e celluliti (vinblastina)

11.  F. antitumorali antibiotici citotossici(es. doxorubicina) doxorubicina Inserimento nel DNA Inibizione della topoisomerasi II Rottura del DNA Effetti indesiderati specifici della doxorubicina - cardiotossicità

12. Effetti indesiderati dei farmaci antitumorali citotossici Effetti comuni Effetti specifici • Mielosoppressione • Nausea e vomito • Alopecia • Rallentamento della crescita nei bambini • Sterilità • Teratogenità • Cancerogenicità

13. F. Antitumorali citotossici: mielotossicità Granulocitopenia - Fattore stimolante la crescita dei granulociti - Fattore stimolante la crescita dei granulociti/macrofagi - Fattore di crescita per le cellule staminali - IL1, IL-3 Piastrinopenia - Trasfusioni - IL-6, IL-11, Trombopoietina (?) Anemia - Trasfusioni - Eritropoietina

14. Dolore, visioni e odori repellenti,fattori emozionali Afferenze sensorialie vie del SNC Centri più alti Antagonisti delrecettore H1, antagonisti dei recettori muscarinici Antagonisti recettori,D2, 5-HT3, (NK1?) Mal di movimento Labirinto Nuclei vestibolari(recettori H1 e AChM) Sangue Tossine esogene,farmaci Liberazione di agentiemetogenici (5-HT,prostanoidi, radicali liberi) Antagonisti dei recettori muscarinici Nucleo del tratto solitario (rec. AChM, H1, D2, 5-HT3) Afferenze viscerali(recettori 5-HT3?) Stimoli dallafaringe e dallostomaco Antagonisti rec. AChM, H1, D2, 5-HT3 Antagonisti recettori 5-HT3 Stimolo Entrata Integrazione Uscita Nervi arecettorisomatici eviscerali CTZ (recettori D2 e 5-HT3,recettori per oppioidi) Centro del vomito(recettori AChM) Agonisti rec. CB1 - Dronabinolo - Nabilone Bloccanti rec. 5-HT3 - Ondansetron - Dolasetron - Altri Butirrofenoni (bloccanti rec. D2) - Droperidolo - Aloperidolo Bloccanti rec. AChM - Scopolamina Bloccanti rec. H1 - Ciclizina - Difenidramina - Prometazina - Altri Bloccanti rec. NK1 - Aprepitant Fenotiazine (bloccanti rec. D2) - Proclorperazina - Tietilperazina - Cloropromazina Benzamidi (bloccanti rec. D2) - Metoclopramide - Domperidone Steroidi (inib. sintesi PG?) - Betametasone - Desametasone

15. Principali limiti dell’attuale chemioterapia antitumorale • La totale eliminazione delle cellule maligne non è ottenibile, per molti tumori, alle dosi utilizzabili degli attuali farmaci • Praticamente tutti i farmaci antitumorali correntemente impiegati agiscono “uccidendo” le cellule neoplastiche, lasciando però intatte, nelle cellule che sopravvivono, la capacità di invasione, di metastatizzazione e di indurre angiogenesi • Sviluppo di resistenza, spesso allargata, agli attuali farmaci antitumorali • L’azione citocida degli attuali antitumorali non è selettiva per le cellule neoplastiche manifestandosi anche a livello delle cellule non-neoplastiche con gravi effetti indesiderati

16. Utilizzo dei farmaci antitumorali citotossici nei tumori solidi SCOPO DELLA TERAPIA ANTITUMORALE E’ L’ELIMINAZIONE TOTALE DELLE CELLULE NEOPLASTICHE • Associazione a intervento chirurgico e/o radioterapia • Associazione di più farmaci - tipologia del tumore - criteri farmacodinamici (efficacia, tossicita’) - criteri farmacocinetici - farmacogenetica • Massimo dosaggio possibile • Somministrazione ciclica con intervalli di 2-3 settimane • Associazione con farmaci di supporto - antiemetici - stimolanti la crescita dei granulociti ed eritrociti - altri

17. CITOTOSSICI ORMONI IMMUNOSTIMOLANTI ALTRI FARMACI ANTINEOPLASTICI • AGENTI ALCHILANTI - Ciclofosfamide - Ifosfamide - Melfalan - Clorambucile - Lormustina - Carmustina - Cisplatino - Dacarbazina • ANTIMETABOLITI - Metotrexato - Citarabina - 5-fluorouracile - 6-mercaptopurina - 6-tioguanina • ANTIBIOTICI - Doxorubicina - Actinomicina D - Mitomicina - Procarbazina • INIBITORI DEL FUSO MITOTICO - Taxolo - Vinblastina - Vincristina • ANTAGONISTI FUNZIONALI - Estrogeni - Progestinici - Inibitori del rilascio di gonadotropine • ANTAGONISTI RECETTORIALI - Antiestrogeni (es. Tamoxifene) - Antiandrogeni (es. Flutamide) - Inibitori steroidogenesi surrenalica (es. Fornestano, trilostano) • GLUCOCORTICOIDI • INTERFERONI (alfa-2b)- IL-2- TRETITOINA (RETINOIDI) • IMATINIB MESILATO • ANTIC. MONOCLONALI - Rituximab - Trastuzumab

18. GEFITINIB, ERLOTINIB F. Antitumorali: inibitori delle tirosin chinasi(Imatinib, Gefitinib, Erlotinib) IMATINIB Tirosin chinasi-recettore(es. EGFr, PDGFr) Tirosin chinasi citoplasmatica(es. BCR-ABL) Tumori stromali GILeucemia cronica mielomonocitica Leucemia mieloide cronica Resistenza- Costitutiva- Indotta - Modifica della chinasi DNA Regolarori positivi del ciclo cellulare Proliferazione cellulare

19. Anticorpi monoclonali con effetti antitumorali Meccanismi di tossicità:- Rituximab: citotossicità diretta, citotossicità mediata dal complemento, induzione dell’apoptosi- Alemtuzumab: citotossicità diretta, citotossicità mediata dal complemento, induzione dell’apoptosi- Denileuchin-diftitox: inibizione sintesi proteica- Gemtuzumab-ozogamicina: rottura del DNA, apoptosi- Trastuzumab e Cetuximab: citotossicità diretta, apoptosi, arresto del ciclo in G1,diminuita resistenza agli antitumorali - Bevacizumab: Inibizione angiogenesi/neovascolarizzazione - Anticorpi legati a radioisotopi: radioterapia mirata

20. TRASTUZUMAB AC (+)  AC monoclonali “nudi” usati in terapia antitumorale(es. Trastuzumab) Rec. ERB-2 • Ridotta tendenza alla metastatizzazione • Ridotta risposta proliferativa all’EGF • Aumento apoptosi in risposta ai farmaci • Tossicità complemento mediata Tirosin chinasi (+) (-) Angiogenesi Apoptosi Cellula neoplastica(cancro mammella)

21. AC AC AC monoclonali coniugati a tossine usati in terapia antitumorale(es. Gemtuzumab- ozogamicina) Gemtuzumab-ozogamicina CD 33 DNA Apoptosi Cellule ematopoieticheCellula leucemica (LMA)

22. Tossina difterica IL-2 IL-2 IL-2 AC monoclonali coniugati a tossine usati in terapia antitumorale(es. Dinileuchin Diftitox) Rec IL-2ad alta affinità Rec IL-2a bassa affinità sintesi proteica APOPTOSI LINFOCITA T NON ATTIVATO LINFOCITA T e B NEOPLASTICI

23. Limiti nell’utilizzo di AC monoclonali nella terapia antineoplastica • POSSIBILITA’ DI INSORGENZA DI EFFETTI INDESIDERATI GRAVI • COMPARSA DI FENOMENI DI RESISTENZA • ASSOCIAZIONE CON CITOTOSSICI

24. Anticorpi monoclonali antitumorali: principali effetti indesiderati ANTICORPO MECCANISMO D’AZIONE ANTITUMORALE EFFETTI INDESIDERATI MAGGIORI Rituximab (ANTI-CD 20) Alemtuzumab (ANTI CD 52) Trastuzumab (ANTI HERB-2) Cetuximab (ANTI BERB-1) Bevacizumab (ANTI VEGF) IL-2-toss. dif. (NON E’ UN AC) (Denileuchin-diftitox) Gemtuzumab-ozogamicina (ANTI CD 33) AC – radioisotopi (ANTI CD 20) CCAD; CCCD; APOPTOSI CCAD; CCCD; APOPTOSI CCAD; APOPTOSI; INIBIZ. HER2 CCAD; APOPTOSI; INIBIZ. EGFR INIBIZ. ANGIOGENES / NEOVASC. APOPTOSI APOPTOSI NECROSI CELLULARE MIRATA TOSSICITA’ DA INFUSIONE (FEBBRE, RASH, DISPNEA), DEPLEZIONE CELLULE B; NEUTROPENIA TARDIVA TOSSICITA’ DA INFUSIONE (FEBBRE, RASH, DISPNEA), DEPLEZIONE CELLULE T; NEUTROPENIA TARDIVA TOSSICITA’ DA INFUSIONE (FEBBRE, RASH, DISPNEA); CARDIOMIOPATIA TOSSICITA’ DA INFUSIONE (FEBBRE, RASH, DISPNEA); REAZIONI CUTANEE (75% DEI PAZIENTI) IPERTENSIONE; EMORRAGGIE POLMONARI; PERFORAZIONE G-I; PROTEINURIA; INSUFFICIENZA CARDIACA CONGESTIZIA FEBBRE; ARTRALGIA; ASTENIA; IPOTENSIONE TOSSICITA’ DA INFUSIONE (FEBBRE, RASH, DISPNEA); MIELOSOPPRESSIONE; TOSSICITA’ CUTANEA, MALATTIA VENO-OCCLUSIVA EPATICA TOSSICITA’ EMATOLOGICA; MIELODISPLASIA CCAD=Citotossicità Cellulare Anticorpo-Dipendente CCCD=Citotossicità Cellulare Complemento-Dipendente

25. ESTROGENI ORMONI E ANTI-ORMONI IN TERAPIA ANTINEOPLASTICA IPOFISI x TESTOSTERONE RA CANCRO DELLA PROSTATA

26. TRATTAMENTO DEL CANCRO DELLA PROSTATA • LOCALIZZATO • TERAPIA CHIRURGICA, RADIOTERAPIA • METASTATIZZATO • ANDROGEN DEPRIVATION THERAPY (ADT) • - Orchiectomia bilaterale - Estrogeni - Agonisti/antagonisti del Gn-RH - Antagonisti dei recettori per gli androgeni • - Chemioterapici citotossici (in soggetti che non rispondono alla ADT • EFFETTI INDESIDERATI PIU’ COMUNI IN CORSO DI TERAPIA ANTIANDROGENA • FLUSHING VASOMOTORIO • GINECOMASTIA • MASTODINIA • RIDUZIONE/PERDITA DELLA LIBIDO • IMPOTENZA SESSUALE • DEMINERALIZZAZIONE OSSEA • AUMENTO DI PESO • RIDUZIONE DELLA MASSA MUSCOLARE

27. Ipotalamo GnRH LEUPROLIDE (+)ABARELIX (-) Surrene Ipofisi LH/FSH DIETILSTILBESTROLO Testicolo Testosterone 5-reduttasi Aromatasi Diidrotestosterone Estradiolo Rec. per androgeni Rec. per androgeni Rec. per estrogeni TestosteroneDiidrotestosterone CITOPLASMA Rec. per androgeni NUCLEO DNA FLUTAMIDENILUTAMIDE Aumento/riduzione sintesi proteica Cancro della prostata: F. “antiandrogeni”

28. Terapia del cancro della mammella TERAPIA CHIRURGICA, RADIOTERAPIA TERAPIA FARMACOLOGICA - Citotossici - AC monoclonali (es. Trastuzumab) - Anti-estrogeni - Estrogeni

29. Ipotalamo Anastrozolo GnRH Inibisce Ipofisi LH/FSH Ovaio Aromatasi TestosteroneAndrostenedione Estradiolo Colesterolo NUCLEO DELLE CELL. BERSAGLIO Estradiolo Heat-shock proteins   Recettori per l’estradiolo TAMOXIFENEFULVESTRANT DNA Aumento/riduzione sintesi proteica FARMACI ANTI-ESTROGENI Organi bersaglio per gli estrogeni - Utero, vagina, mammella - Ossa - App. cardiovascolare - S.N.C.

30. Programma farmacologia Prof. S. Bova(2007/08) FARMACI UTILIZZATI NELLA TERAPIA DELLE FORME ALLERGICHE- F. antiistaminici anti-H1- Glucocorticoidi IMMUNOFARMACOLOGIA- Principi generali (schema risposta immunitaria, punti d’attacco dei farmaci immunosoppressori)- F. immunosoppressori (ciclosporina e tacrolimus, sirolimus, micofenolato mofetil, glucocorticoidi, AC monoclonali, FTY 720) FARMACI ANTIASMATICI- Principi generali, beta-2 adrenergici, glucocorticoidi, inibitori dei recettori per i leucotrieni, ipratropium bromuro, metilxantine, cromoni, AC anti-IgE CHEMIOTERAPIA- Principi generali- Chemioterapia antibatterica (principi generali, sedi d’azione dei chemioterapici sulla cellula batterica, effetti indesiderati, beta- lattamine, aminoglicosidici, tetracicline, cloramfenicolo, macrolidi, linezolid, sulfamidici, chinoloni, antitubercolari)- Chemioterapia antivirale (principi generali, sedi d’azione degli antivirali, F. antiinfluenzali, F. antierpetici, F. antiepatite, F. antiretrovirali- Chemioterapia antitumorale (principi generali, sedi d’azione degli antitumorali, citotossici (+ antiemetici), inibitori delle tirosin kinasi, AC monoclonali, ormoni)