Inquinamento ambientale: rischio biologico, fisico e chimico

1. Inquinamento ambientale: rischio biologico, fisico e chimico Ernesto Burgio ISDE Scientific Committee

2. PREMESSA 1 • I rischi legati all’inquinamento sono tanto maggiori quanto più precoce è l’esposizione del soggetto. • I bambini sono molto più sensibili degli adulti. • L’embrione, il feto, il neonato e il lattante lo sono ancora di più. La gran parte dei dati inerenti alla maggior suscettibilità del bambino sono tratti dai seguenti articoli: Armstrong TW, Zaleski RT, Konkel WJ, Parkerton TJ. A tiered approach to assessing children's exposure: a review of methods and data Toxicol Lett. (2002)28;127(1-3):111-9; Cohen Hubal EA, Sheldon LS, Burke JM, McCurdy TR, Berry MR, Rigas ML, Zartarian VG, Freeman NC. Children's exposure assessment: a review of factors influencing Children's exposure, and the data available to characterize and assess that exposure Environ Health Perspect. (2000);108(6): 475-86

3. Le comuni valutazioni epidemiologiche e tossicologiche e, di conseguenza, le principali politiche sanitarie sono basate su modelli umani e animali adulti. • Per la maggior parte delle sostanze chimiche non è stata testata la tossicità specifica per il bambino, e non vengono individuate le sottopopolazioni più vulnerabili

4. Maggior sensibilità del bambino all’inquinamento (i fattori biologici) Le cosiddette “finestre di suscettibilità” Le immaturità anatomo-funzionali L’immaturità metabolica I fattori di una maggiore esposizione La lunga durata dell’esposizione I possibili effetti trans-generazionali Le esposizioni multiple (e la sinergia tra inquinanti)

5. Le “finestre di suscettibilità” Durante la crescita e lo sviluppo di organi e sistemi si susseguono periodi caratterizzati da un alta vulnerabilità agli stimoli nocivi. In questi periodi l’esposizione a xenobiotici può produrre lesioni che non si verificano in altre età. Alterazioni del fetal programming (e/o mutazioni e anomalie congenite) Nell’embrione e nel feto Lesioni del SNC, con danni neurologici permanenti Dall’embrione ai primi due anni Lesioni polmone e app.respiratorio Dalla nascita fino ai 5-6 aa Durante lo sviluppo puberale Lesioni al sistema riproduttivo Da Selevan SG Environ Health Perspect. 2000 (modificata)

6. Il periodo critico, per quanto concerne il sistema nervoso centrale, dura particolarmente a lungo (praticamente per tutta l’infanzia) Formazione di nuove sinapsi in conseguenza di stimoli esperienziali

7. Plasticità del cervello e modulazione precoce della sua struttura e delle sue funzioni la motilità neuronale e soprattutto la formazione di nuove connessioni (sinapsi) possono essere infatti condizionate o alterate da esposizioni e sollecitazioni ambientali precoci Wingate, 2006. Imagining the brain cell: the neuron in visual culture. Nature Reviews Neuroscience 7: 745-752.

8. Caratteristiche anatomiche e funzionali I sistemi psico-neuro-immuno-endocrino, gastroenterico e riproduttivo sono immaturi alla nascita. La mielinizzazione continua fino all’adolescenza. La sinaptogenesi è particolarmente attiva nelle prime fasi della vita La barriera emato-encefalica è immatura alla nascita Anche lo sviluppo polmonare si compie solo dopo la nascita La funzionalità renale del neonato è ridotta

9. La cute Il bambino pretermine haunabarriera epidermica scarsamente sviluppata maggiore assorbimentodi sostanze chimiche Il neonato a termine ha una barriera cutanea adeguata, ma ha una maggiore idratazione  maggiore assorbimento di sostanze idrofile Neonati e bambini hanno una maggiore superficie corporearispetto all’adulto

10. Immaturità metabolica Le reazioni di trasformazione/eliminazione di specifiche sostanze chimiche sono catalizzate da sistemi enzimatici detossificanti: particolare rilievo assume in quest’ambito il sistema dei citocromi P450 (CYP). All’età di 1 anno Il P450 epatico presenta circa 1/3 di attività rispetto all’adulto

11. Caratteristiche metaboliche La glicurono-coniugazione è significativamente più bassa nel neonato Le attività enzimatiche di ossidazione-idrossilazione-riduzione raggiungono i valori adulti a circa 6 mesi

12. Tossicocinetica La distribuzione delle sostanze chimiche è molto diversa tra bambino e adulto, per la differente composizione in acqua e tessuto adiposo I neonati hanno una bassa concentrazione di albumina (e quindi una ridotta capacità di ligare sostanze tossiche) L’eliminazione epatica e renale sono generalmente ridotte

13. Maggiore esposizione I bambini sono maggiormente esposti per unità di peso corporeo perché: Mangiano Bevono Inalano di più

14. US Environmental Protection Agency (1997), National Research Council (1993) e Gephart et al. (1994). Sostanza Bambino (< 1 anno) Adulto Ratio (bambino/ adulto) Aria Liquidi Cibo 0.44 m3/kg/die 161 g/kg/die 140 g/kg/die 0.19m3/kg/die 33.5 g/kg/die 23 g/kg/die 2.3 4.8 6.1

15. Fattori di maggiore esposizione Assorbimento intestinale maggiore ( es. I bambini assorbono fino al 50% del piombo presente nel cibo, mentre gli adulti ne assorbono solo il 10%) Comportamento dei bambini: sono piccoli e bassi, mettono in bocca tutto (giocattoli, plastiche.. quindi plastificanti, vernici e coloranti..) Hanno una dieta più ripetitiva Passano la maggior parte del tempo in casa e sono quindi maggior esposti all’inquinamento indoor (ivi compresi: radon, insetticidi..) Ryu JE, Ziegler EE, Fomon SJ. Maternal lead exposure and blood lead concentration in infancy. J Pediatr.(1978);93(3):476–478

16. T.W. Armstrong et al. / Toxicology Letters 127 (2002) 111–119

17. Durata dell’esposizione I bambini hanno una aspettativa di vita maggiore degli adulti e quindi più tempo per essere esposti ad agenti e sostanze inquinanti e per sviluppare malattie croniche che necessitano di anni e persino di decenni per manifestarsi(ad es. patologie neoplastiche, immuno-mediate, neurodegenerative). Kuh DJ. Paediatr Perinat Epidemiol. 1997

18. PREMESSA 2 • Quando si parla di inquinamento si tende a pensare a luoghi e situazioni nelle quali la concentrazione di sostanze inquinanti è particolarmente alta. • Da alcuni decenni la situazione è cambiata: l’inquinamento è ormai un problema che concerne tutti e in particolare, appunto, i bambini nelle prime fasi della vita. L’esposizione avviene attraverso le catene alimentari e tramite il passaggio di molecole chimiche di sintesi e di altri inquinanti dalla madre al feto attraverso la placenta(praticamente in tutti gli studi eseguiti finora nel mondo sono state trovate nel sangue cordonale centinaia di molecole cancerogene e in grado di danneggiare il DNA o di interferire con la sua espressione … )

19. Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health April 20, 2007, online edition ENVIRONMENTAL SCIENCE & TECHNOLOGY PFOA perfluorooctanoate and PFOS perfluorooctane sulfonate nei NEONATIPFOS PRESENTE NEL 99 % DEI CAMPIONIPFOA PRESENTE NEL 100 % DEI CAMPIONI ANALISI SU 300 CAMPIONI DI SANGUE DI CORDONE OMBELICALE PFOS and PFOA SOSTANZE UBIQUITARIE(PELLICOLE PER CIBI, TESSILI, MOQUETTE ….). L’ IMPATTO SULLA SALUTE NON E’ PERFETTAMENTE CONOSCIUTO: IN TEST SU ANIMALI (A DOSI ELEVATE) SVILUPPO DI TUMORI E TOSSICITA’ VARIE http://www.innovations-report.com/html/reports/medicine_health/report-83364.html

20. PREMESSA 3 • Molte “nuove” sostanze inquinanti (XENOBIOTICI) possono essere dannose anche alle (comuni) dosi (minime) quotidiane. • L’esposizione cronica a dosi minime altera progressivamente il funzionamento di cellule, tessuti, organi, interferendo, in particolare, con l’espressione del DNA.. senza produrre segni e sintomi immediatamente evidenti.

21. DDT: 1,1'-(2,2,2-Trichloroethylidene) bis(4-chlorobenzene) • A xenobioticis a chemicalwhichisfoundin anorganismbutwhichisnotnormallyproduced or expected to bepresentin it.. • However, the termxenobioticsisveryoftenused in the contextofpollutantssuch as dioxins and polychlorinatedbiphenylsand theireffect on the biota, becausexenobiotics are understoodas substancesforeign to anentirebiological system, i.e. artificialsubstances, whichdidnotexist in nature beforetheirsynthesisbyhumans POLYCHLORINATED DIBENZO- p – DIOXINS AND Congener

22. Everyday levels matter At truly low levels … it interferes with gene activation At high levels… arsenic kills people At moderately low levels… it causes a range of diseases Ci si è resi conto che talune sostanze, che a certe dosi sono immediatamente tossiche,a dosi veramente minime possono risultare altrettanto pericolose nel medio-lungo termine, interferendo con l’espressione del DNA e causando la sua instabilità Kaltreideret al. 2002

23. Di molte sostanze non si conoscono i limiti reali di tossicità e tollerabilità. Spesso si è stati costretti a ridurre progressivamente tali limiti: come nel caso del piombo, delle diossine o dei cosiddetti interferenti endocrini in genere, che si sono dimostrati pericolosi a dosi “molecolari” Dioxines PCBs Hg ZERO

24. Biomagnificazione Metalli pesanti, diossine e altri agenti cancerogeni immessi in ecosfera e così veicolati all’interno degli organismi viventi, si bio-accumulano nei tessuti (osseo e adiposo) e si bio-magnificano nelle catene alimentari. Dai tessuti in cui si sono accumulati (a volte per decenni) il loro rilascio è generalmente lento e continuo

25. Con il termine Carico Chimico Globale (Global Chemical Burden..) ci si riferisce appunto al bioaccumulo progressivo in tessuti e organi umani (in particolare materni)di sostanze inquinanti e potenzialmente tossiche e della loro trasmissione alla prole Praticamente nel sangue e nei tessuti di tutti gli uomini e le donne che vivono in ambienti urbani e/o industriali e persino nel sangue cordonale e placentare e nei tessuti fetali sono presenti gli stessi inquinanti in quantità di anno in anno, di decennio in decennio maggiori

26. Si è potuto dimostrare che metalli, diossine e altri inquinati lipofili accumulatisi nei tessuti materni possono passare, anche a distanza di anni dal loro assorbimento, nel sangue e raggiungere il feto, o nel latte …

27. PREMESSA 4 • Incredibilmente la gran parte dei medici, soprattutto in Italia, ha una conoscenza assai limitata di questi problemi: • la formazione del medico nel nostro paese non prevede infatti uno studio approfondito di tali problematiche.

28. Il dono che nessuna mamma vorrebbe fare al proprio bambino XENOBIOTICI METALLI PESANTI PARTICOLATO ULTRAFINE (UP) INTERFERENTI ENDOCRINI http://www.ewg.org/reports/generations/ IL CaricoChimicoGlobale e la Teoriadelleoriginifetali (epigenetiche) dellemalattiedell’adulto

29. Cosa si intende per epigenoma Nel cuore delle cellule, il DNA è circondato da una vera e propria nube di molecole (enzimi e altre proteine, piccoli RNA..) che devono leggere e trascrivere il suo messaggio, e che lo difendono e riparano. Questo è l’epigenoma, che alcuni ricercatori hanno definito il software del DNA

30. Mentre il DNA (l’hardware), che contiene il programma-base (tipico della specie) è una molecola stabile che si conserva tale e quale nei secoli, con minime “mutazioni” della sua sequenza; l’epigenoma (il software) cambia continuamente in risposta alle sollecitazioni provenienti dall’ambiente. E’ in questo modo che le cellule si differenziano e che il fenotipo si (trans)forma. Meno una cellula è differenziata, maggiore è la plasticità dell’epigenoma

31. IL PROCESSO DI SVILUPPO EMBRIO FETALE (ONTOGENESI) È UN PROCESSO EPIGENETICO (DI DIFFERENZIAZIONE CELLULARE) • E’ in questo modo che si attua, tra l’altro, l’intero processo di sviluppo che da una singola cellula (lo zigote) porta a un organismo, composto da migliaia di miliardi di cellule, • tutte identiche sul piano genetico ma ognuna dotata di un diverso epi-genoma e differenti sul piano morfo-funzionale (cellule del sangue, nervose, epiteliali etc)

32. Il processo ontogenetico di differenziazione cellulare è un processo epigenetico Nature 447, 425-432 (24 May 2007) Differentiation FetalProgramming PLASTICITE’ E’ durantequestoprocessodelicato e complessochequalsiasiinterferenzada parte diagentiesogeni “epigenotossici” (metallipesanti, interferentiendocrinietc.) puòalterare la programmazionediorgani e tessuti (fetal programming) 2 epi-mutations Gamétogenèse. La maturation des cellules germinales se caractérise par un degré impressionnant de restructurations cellulaires, régulation des gènes et réorganisations génomiques.. Ces événements sont finement réglé, mais sont également sensibles à l'introduction de divers types d'erreur

33. “FINESTRE DI ESPOSIZIONE”

34. Una “Pandemia” Silenziosa • Nel 2006 due famosi ricercatori (un pediatra e un epidemiologo) hanno pubblicato, sulla prestigiosa rivista The Lancet un articolo che ha fatto il giro del mondo, nel quale si sottolineava come la scienza conosca a fondo solo poche centinaia di molecole pericolose per la salute dei bambini.. Poca cosa rispetto alle decine di migliaia di sostanze soprattutto neuro-tossiche che minacciano la salute dei nostri bambini e che potrebbero essere la causa della “pandemia” di autismo, ADHD, dislessia che si diffonde nel mondo nel silenzio generale …

35. Solo dipochiagentineurotossici (piombo, metilmercurio, PCBs, toluene e arsenico) sappiamocheinterferisconosulneurosviluppodurante la vita embrio-fetale.. dialtre 200 conosciamo la neurotossicitàsull’adulto. Di altremigliaiaabbiamo solo sospetti e non cisonoregole precise cheprotegganoinostri bambini

36. A Silent Pandemic Industrial Chemicals Are Impairing The Brain Development of Children Worldwide Grandjean P. Landrigan Ph For immediate release: Tuesday, November 7, 2006 Secondo i due studiosi l’esposizione precoce (embrio-fetale ) a metalli pesanti e ad altri inquinanti industriali rischia di danneggiare in modo irreversibile lo sviluppo cerebraledel bambino

37. L’allarme lanciato da Grandjean e Landrigan dalle pagine di una delle più importanti riviste al mondo • e le ricerche che hanno documentato la presenza di un gran numero di molecole in grado di danneggiare le cellule e il DNA in tutte le catene alimentari e nel sangue placentare ed embrio-fetale • assume particolare rilievo di fronte all’aumento sempre più evidente e preoccupante di malattie del neuro-sviluppo: autismo, ADHD, dislessia…

38. I dati sono impressionanti: il disturbo, secondo le ultime cifre dei CDC (Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie), è oggi diagnosticato a un piccolo americano su 88: come a dire che la patologia e' praticamente raddoppiata nell’ultimo decennio Blaxill MF. What's going on? The question of time trends in autism. Public Health Rep. 2004 119(6):536-51

39. Un trenddicrescitaaltrettantopreoccupantesiregistra, in tuttoilmondo (in proporzione al gradodi “sviluppo”) per le malattie neurodegenerative (e in particolare per la Malattiadi Alzheimer ,chesimanifesta in genere in etàtarda, ma la cui epocadiinsorgenzapotrebbeessereassipiùprecoce ..) Secondo l’OMS i casi nel 2050 potrebbero essere circa 115 milioni In 1997, the prevalence in the US was 2.32 million Alzheimer_and_other_dementias_world_map_-_DALY_-_WHO2004_svg

40. Effetti epigenetici dell’inquinamento atmosferico Ernesto Burgio ISDE Scientific Committee

41. Inquinamento atmosferico e danni per la salute • In genere si pensa ai danni diretti su soggetti adulti e si ammette in linea teorica che i bambini sono più fragili e sensibili. • Su un piano scientifico il discorso è assai diverso: gli effetti dell’inquinamento atmosferico sugli organismi in via di sviluppo sono assai più profondi e spesso irreversibili. E’ dimostrato infatti che nei bambini che risiedono in aree altamente inquinate (centri urbani delle grandi città) lo sviluppo anatomo-funzionale dell’apparato respiratorio risulta compromesso

42. I danni maggiori concernono infatti, anche in questo caso, embrione e feto: è stato dimostrato che particolato ultrafine, metalli pesanti, interferenti endocrini passano il filtro placentare e raggiungono i tessuti in via di sviluppo e le cellule in via di differenziazione, caratterizzate da un genoma particolarmente plastico. • Le conseguenze, anche gravi, possono manifestarsi dopo anni o decenni e persino nelle generazioni successive a quelle esposte (il che è causa di ulteriore sottovalutazione del problema).

43. Bambini italiani protestano contro l’inquinamento da traffico indossando mascherine antismog

44. Alcuni anni fa sul New England Journal of Medicine (NEJM), lapiù antica e prestigiosa rivista medica al mondo, fu pubblicato uno studio che mostrava come il particolato atmosferico delle grandi città raggiunga facilmente gli alveoli polmonari dei bambini • e penetri nei globuli bianchi: l’immagine al microscopio elettronico, tratta da quell’articolo, mostra appunto i globuli bianchi di “bambini sani” pieni di PM10 (diametro: 10m) New England Journal of Medicine 2006 ; 355:21-30

46. Le due slides successive concernono studi più specifici, ai quali possiamo, in questa sede, solo accennare.. che mostrano come il particolato fine (2,5 m) e quello ultrafine (0,1 m), come diremo ancor più invasivi e pericolosi del PM 10, • non si limitino a infiltrare i globuli bianchi, ma interferiscano addirittura con la loro formazione nel midolloematopoietico

47. … e con l’ espressione stessa del DNA: quindi con la determinazione delle diverse popolazioni di globuli bianchi.. cioè con il funzionamento e l’orientamento dell’intero sistema immunocompetente (il che potrebbe contribuire all’incremento continuo delle condizioni di iper-reattività: allergie/asma e malattie autoimmuni)

49. L’articolo del NEJM spiegava come ogni incremento di 1.0 mg/m3 di PM10 nell’aria delle nostre città determini un incremento di 0.10 mm2 di particelle carboniose all’interno dei globuli bianchi • già questi dati ci aiutano a capire come mai • non solo la OMS, ma la stessa Comunità Europea impongano livelli di PM sempre più bassi e sanzioni severe a chi non le rispetti..

50. Deaths from urban air pollution in 2000, as estimated by the WHO World Health Report, 2002 The WHO estimates that air pollution is responsable for 3 million premature deaths each year.