1 / 52

Chronische myeloide leukemie

Chronische myeloide leukemie. Inleiding. Myeloproliferatieve ziekte (MPN) Translocatie chr 9 en chr 22 (Philadelphia chromosoom) bij 90%  in 1960 aangetoond Breukpunt fusiegen BCR-ABL BCR: Breakpoint Cluster Region ABL: Abelson Beloop: Chronische fase Acceleratiefase Blastencrise.

ashton
Télécharger la présentation

Chronische myeloide leukemie

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. Chronische myeloide leukemie

  2. Inleiding • Myeloproliferatieve ziekte (MPN) • Translocatie chr 9 en chr 22 (Philadelphia chromosoom) bij 90%  in 1960 aangetoond • Breukpunt fusiegen BCR-ABL • BCR: Breakpoint Cluster Region • ABL: Abelson • Beloop: • Chronische fase • Acceleratiefase • Blastencrise

  3. epidemiologie • Incidentie neemt toe met de leeftijd • 1-2 / 100.000 • 200 nieuwe patiënten per jaar in Nld • Meer mannen dan vrouwen • Meestal rond 50-60 jaar

  4. Etiologie • Grotendeels onbekend • Soms tgv radioactieve straling • Lange arm chr 9 (ABL-proto-oncogen) gaat fusie aan met BCR-gen op chr 22 • Fusiegen BCR-ABL zit dus op chr22, hierdoor geactiveerd ABL tyrosine kinase

  5. Pathofysiologie • Tgv BCR-ABL translocatie: • Onafhankelijkheid groeifactoren • Verminderde apoptose • Toegenomen proliferatie • Veranderd cytoskelet waardoor minder adhesie met omliggend stroma  Er treedt wel uitrijping op

  6. Klinische presentatie • Moeheid, gewichtsverlies, nachtzweten • Splenomegalie, jicht, verhoogde bloedingsneiging • Pancytopenie • Linksverschuiving in differentiatie • Laag AF, UZ verhoogd • Blastencrise: toename myelo/lymfoblasten

  7. diagnostiek • WHO-performance • Volledig bloedbeeld, biochemie, urinezuur en LD • Miltgrootte in cm onder linker ribbenboog • Echo milt • Beenmerg: cytologie, histologie (fibrose?), cytogenetica, cryopreservatie, spijtserum • PCR op BCR-ABL voor breukpuntanalyse • HLA-typering, A, B, C, DR van patiënt + familie, indien patiënt ≤ 65 jr

  8. Morfologie • Hypercellulariteit • Kleinere megakaryocyten • Alle myeloïde stadia • Geen dysplasie • Veel basofielen • Vaak duidelijke eosinofilie • Pseudo-Gaucher cellen (blauwige histiocyten) PB BM

  9. Morfologiechronische fase Perifeer bloed: • Leukocytose, verhoogd aantal myelocyten • < 2% blasten • Basofilie, eosinofilie • Geen dysplasie • < 3% monocyten • Normale tot licht verhoogde trombocyten • Lichte anemie Beenmerg: • Hypercellulair • < 10% blasten • Kleine, hypolobulairemegakaryocyten • EP laag • Eosinofilie • Pseudo-Gaucher en sea blue histiocyten Promonocyten worden bij blasten gerekend

  10. Morfologieacceleratie fase Perifeer bloed: • 10-19% blasten • > 20% basofielen • > 10 leukocyten • Tr > 100 of < 10000 Beenmerg: • 10-20% blasten • Dysplasie granulo- en megakaryopoiese Additionele cytogenetische afwijkingen

  11. Morfologieblasten fase Perifeer bloed: • > 20% blasten Beenmerg: • > 20% blasten • 70% myeloid/ery/trombo • 30% lymfatisch Additionele cytogenetische afwijkingen Extra medullaire blasten proliferatie

  12. immunologie • Vnl in acceleratie- en blastencrisis gebruikt • CML-CP: CD16 -, CD7+, CD34+, CD33+ • CML-AP: CD45+, CD13+, CD33+, CD22+ • CML-BC: • Myeloïd: CD33+, CD13+, CD11c+, CD36+, CD34+, CD117+, CD15+ • Lymphoïd: TdT+, CD19+, CD10+, minder CD20+

  13. cytogenetica • t(9;22)(q34;q11.2) • +8, -7/del(7q), 12p afwijkingen • Chr 9: ABL-protooncogen • Chr 22: BCR • ABL gen: tyrosine kinase • BCR gen: tyrosine kinase  ABL van chr. 9 gaat zitten op ABL van chr. 22

  14. Moleculaire diagnostiek • BCR-ABL fusie eiwit

  15. histologie

  16. classificatie • Chronische fase • Acceleratiefase • Blastencrise

  17. DiagnoseChronische fase • Extreme leukocytose van ANC in PB • < 10% blasten PB en BM • Veel basofiele, eosinofielen, trombocyten • BM hypercellulair (myeloïde reeks) • Cytogenetica: 95% t(9;22)(q34;q11), 5% variant • In 1% kan afwijking met PCR niet aangetoond worden, dan atypische CML (aparte myeloproliferatieve entiteit) • Splenomegalie  Duurt meestal 4-5 jaar bij behandeling met IFN, Hydrea of Busulfan

  18. DiagnoseAccelaratiefase • Toename leukocyten ondanks therapie • Toename splenomegalie • Toename myelofibrose • Klonale evolutie • Tr < 100 x 10e9/L, niet tgv therapie • Tr > 1000 x 10e9/L, minimaal 4 weken • Koorts tgv CML • PB: > 20% basofielen • PB en/of BM: 10-19% blasten  Duurt ongeveer 6-9 maanden

  19. DiagnoseBlastencrise • PB/BM: blasten > 20% • Extramedullaire blastenproliferatie • Grote locale foci van blasten, rest BM chronische fase

  20. Prognostische factoren • Sokal-score (Exp (0.0116 x leeftijd + 0.034 x miltgrootte + 0.1880 x (trombocyten/700)2 + 0.0887 x blasten% - 1.0456) • Hoog risico: score > 1.2 (33%)  snel in AF • Intermediair risico: score 0.8-1.2 (33%) • Laag risico: < 0.8 (33%) • Hasford-score (0.666 x leeftijd + 0.042 x miltgrootte + 1.0956 bij > 1500 trombocyten + 0.0584 x myeloblasten + 0.20399 bij basofielen > 3% + 0.0413 x eosinofielen) x 1000 • Hoog risico: score < 780 • Intermediaire risico: score 781 – 1480 • Laag risico: score > 1480 www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/cml-score

  21. Nieuwe prognostische score • EUTOS-score: 7 x Basofielen + 4 x miltgrootte • Voorspelt complete cytogenetische respons na 18 maanden behandeling • Hoog risico: > 87 • Laag risico: < 87  Superieur aan Sokal- en Hasford-score

  22. Therapiethyrosinekinaseremmers • Imatinib (fenylaminopyrimidines) • Kinaseremmer • Remt c-KIT en PDGFR en BCR-ABL • Optimale dosis 400 mg [IRIS-studie], hoge dosis niet meer, maar sneller MMR

  23. Therapiethyrosinekinaseremmers • Nilotinib (aminopurimidinederivaat) • 25 x krachtiger dan Imatinib • Remt c-KIT en PDGFR en BCR-ABL • > 30% alsnog respons na resistentie Imatinib • Betere respons door Nilotinib [ENESTnd-studie] • Dasatinib (piperazinylderivaat) • remt ABL- en andere kinasen (SRC etc) • 325 x krachtiger dan Imatinib, minder specifiek • 66% alsnog respons na resistentie Imatinib • Snellere, diepere respons [Dasision-studie]

  24. Therapie1e chronische fase • 1e keus studieverband • Imatinib 1 dd 400 mg (of andere TKI)  Imatinib niet per se 1e keus bij laag risico • Nilotinib of Dasatinib bij intermediair of hoog risico  Niet tegelijkertijd met voedsel innemen (kans op meer bijwerkingen)

  25. Doelen behandeling • 3 mnd: CHR, minimaal MCyR (Ph+ < 65%) • 6 mnd: min PCyR (Ph+ < 35%) • 12 mnd: CCyR (Ph+ 0%) • 18 mnd: MMR

  26. 1e chronische fase 3 MND

  27. 1e chronische fase 6 MND

  28. 1e chronische fase 12 MND

  29. 1e chronische fase 18 MND

  30. Therapieacceleratiefase/blastencrise • Dasatinib 1 dd 140 mg of • Nilotinib 2 dd 400 mg Gecombineerd met: chemotherapie (AML of ALL schema afh van immuunfenotypeblasten) • Allogene stamceltransplantatie (ook bij T315I-mutatie, falen tweedelijns TKI)

  31. Bijwerkingen behandeling • Imatinib: periorbitaal oedeem, moeheid, misselijkheid, diarree, spierkrampen • Nilotinib: huiduitslag, jeuk, GI-klachten, meer lever/pancreasafwijkingen, QT-verlenging, hypofosfatemie • Dasatinib: veel vochtretentie, GI-klachten, anemie, trombopenie

  32. Overige behandelingen Nog slechts zelden in gebruik: • IFN-alfa • Hydroxycarbamide • Busulfan • Radiotherapie

  33. interacties

  34. Cml en zwangerschap Imatinibhogere kans op: • Schedel- en buikwanddefecten • Meningoceles • Wervelafwijkingen • Malrotatiedarm • Hypospadie • Spontane abortus • Imatinib vervangen door IFN-alfa • Bij mannen niet noodzakelijk om te stoppen

  35. Respons • Op 3,6,12 en 18 maanden • Verdeeld in: • Complete hematologische respons • Partiële hematologische respons • Cytogenetische respons • Majeure cytogenetische respons • Moleculaire respons • Falen therapie  mn kans in eerste 2 jaar op progressie

  36. Respons Na imatinib behandeling

  37. responsna tki

  38. ResponsComplete hematologische respons (chr) • Normalisatie hemoglobine • Normalisatie trombocyten < 450 x 10e9/L • Normalisatie leukocyten tot < 10 x 10e9/L • Normale differentiatie, geen immaturatie (< 1%) • < 5% basofielen • Verdwijnen klinische symptomen, geen palpabele milt

  39. ResponsPartiële hematologische respons • Niet voldaan aan CHR • Leukocyten > 20 x 10e9/L

  40. ResponsCytogenetische respons • Minimaal bepaald in 20 metafasen (convensioneel) of 200 metafasen/interfasen met FISH • Major: (part+compl) Phi-chromosomen < 35% • Compleet: Ph+-chromosomen = 0% • Partieel: Ph+-chromosomen 1%-35% • Minor: Ph+-chromosomen 36%-65% • Minimale: Ph+-chromosomen 66-95% • Afwezig: Ph+-chromosomen = 95-100%

  41. ResponsMoleculaire respons • Getest door middel van kwantitatieve PCR met gevoeligheid > 1:100.000 • Compleet: negatieve PCR • Majeur: > 3 log reductie tov standaard • Partieel: > 1 log reductie • Afwezig: < 1 log reductie

  42. ResponsFalen van therapie • Leukocyten > 20 x 10e9/L of • Progressie ziekte naar acceleratiefase of blastencrise • Imatinib resistentie: dalspiegel via VU MC

  43. ResponsResistentie imatinib • BCR-ABL gen amplificatie • Verhoogde kinase activiteit • Multi Drug Resistentie (P-glycoporteïne overexpressie) • Mutaties ABL-kinase domein (mn in ATP binding site)  P-loop • Cytogenetische evolutie: additionele chromosomale afwijkingen

  44. ResponsMRD • Meting BCR-ABL mogelijk als MRD na stamceltransplantatie

  45. Prognosehashford score Let op: dit was voor het Imatinib tijdperk, wel indicatie voor kans op transformatie

  46. PrognoseNa behandeling • 5-jr OS na Imatinib: 90% [IRIS studie] • Na 18 mnd TKI remmer CCyR: OS 98% • 10-jr survival: • Laag risico 37% • Intermediair risico 16% • Hoog risico 0% • DFS na allo-SCT:50-80%

  47. Resistentie • Vele mensen ontwikkelen resistentie tegen TKI • Zeer veel muaties, maar 15 vormen 85% van totaal

  48. Follow-up • Controle 4 x per jaar • BB, diff, ANC, LF, NF • PB: BCR-ABL • Vanaf 2e jaar: jaarlijks BM cytogenetica en moleculaire diagnostiek

  49. Stoppen behandeling • Alleen in studieverband (HOVON-51) • Rest voorlopig nog continueren

  50. Studies • HOVON-51-studie, combinatietherapie cytarabine met verschillende doseringen Imatinib  5-jr OS 96%, PFS 92% • HOVON-78-studie, imatinib vs imatinib + ARA-C  alleen voor acceleratie/blastencrise • DASISION-studie, fase III, Imatinib vs Dasatinib bij 1e lijn nieuwe CML-chron fase  Dasatinib 100 mg betere MMR dan Imatinib 400 mg, goede tolerantie (Kantarjian NEJM 2010) • ENEST-studie, fase III, Nilotinib in 2 doseringen vs Imatinib bij Ph+ nieuwe CML-chron fase  betere major mol respons bij Nilotinib, wel huidafwijkingen en hoofdpijn • IRIS-studie, Imatinib vs IFN/ARA-C 85% vs 35% MMR, Imatinib 400 mg superieu, tevens aanhoudende respons [O’Brien, NEJM 2003;348;994]

More Related