Jištění kvality technologických procesů

1. Jištění kvality technologických procesů 11.Měřicí technika ve farmaceutické výrobě Jaromír Šolc

2. Osnova • Měření ve výrobě • Výroba a měření ve výrobním a skladovacím procesu • Monitorovací systémy médií a prostředí • Měření ve vývoji a v kontrole jakosti • Klasické analýzy • Chemické složení • Stabilitní testy • PAT

3. Měření ve výrobě • Základní předpisy Farmaceutické • Lékopis – ČL, evropský, americký příp. další podle místa působnosti • Předpisy SÚKL pro výrobu (VYR), skladování a distribuci (DIS) a pro laboratoře (LAB) Obecné • Normy • Mezinárodní s celosvětovou působností řady ISO, EMS, IEC … • Evropské EN • Národní DIN, ČSN • Normy profesních sdružení např. WELMEC, EURACHEM, EAL • Ostatní (metodické pokyny a podnikové normy, firemní publikace .…) • Odborné časopisy, publikace a literatura

4. Měření ve výrobě • Skladové systémy Ve vazbě na evidenci skladových zásob řešení příjmu a výdeje • Vážení • Odměřování • Skladování • Korekce na teplotu, odpar , • Koncentrace, účinnost (degradace produktu stárnutím, ředěním (kondenzace vzdušné vlhkosti)…) Ve vazbě na zajištění podmínek skladování a prokázání dodržení těchto podmínek po celou dobu skladování včetně expedice a transportu • Kontinuální monitoring teplotních a vlhkostních podmínek • Monitoring prostředí – ostatní (výbuch, toxicita, odpary, prašnost …) • Teplotní mapy – používání středních hodnot pro doložení kvality prostředí

5. Měření ve výrobě • Vážení a odměřování • ČL2009 • Vážení • Samostatné váhy • Váhové systémy • Vážení podle receptury (po surovinách nebo po šaržích) • Vážení s konstantní absolutní nebo relativní chybou příp.kombinace • Odměřování • Odměrné sklo – třídy přesnosti a úředně ověřené sklo • Dávkovací systémy

6. Měření ve výrobě • Minimální navážka • Požadavek amerického lékopisu na možnost používání vah pod Minimální váživostí garantovanou výrobcem • Nejistoty měřidel a jejich průběh • Třída přesnosti - např.TP1, váhy • Nejistota vyjádřená jako část hodnoty měřené veličiny • Nejistota vyjádřená jako kombinace chyby z rozsahu a z měřené veličiny – elektrické veličiny !!!!! Vždy je nezbytné se podívat na celý průběh nejistoty měřidla garantovaného výrobcem – garantovaná přesnost nebývá garantována od nuly !!!!!

7. Měření ve výrobě • Vlastní výroba • Řízení výrobních procesů • Procesní parametry technologických kroků – nejrůznější veličiny na úrovní fyzikálních měření (teplota, tlak, průtok, objem, čas, otáčky, pH, vodivosti, mechanické a geometrické veličiny apod.), chemických měření (obsahová stejnoměrnost, krystalizace, optické a barevné vlastnosti apod.) nebo biologických měření (mikrobiologická kontaminace produktu případně biologické účinnosti látek) • Kalkulované procesní parametry – např. řízení sterilizačních cyklů pomocí tzv. ekvivalentních dob sterilizace apod. – u validovaných procesů možnost použití pro finální kontrolu a propuštění šarže – tzv.parametrické propouštění • Kontrolní měření ve výrobě (IPC) • Statistická kontrola produkce vybraných parametrů buď daných lékopisem nebo výrobním předpisem • Validační měření • Technologie PAT • V rámci řízení výrobních procesů • V rámci kontrolních měření ve výrobě (In, On a At line)

8. Měření ve výrobě • Monitorovací systémy a systémy sběru dat • Monitoring prostředí (teplota, vlhkost, mikrobiologické parametry, rychlost proudění u laminárního proudění, počet částic, mikrobiologické parametry …) • Monitoring médií • Voda ve farmaceutické výrobě (teplota, TOC, vodivost, rychlost proudění…) • Tlakový vzduch, dusík, kyslík, vakuum • Kontinuální a diskontinuální systémy sběru dat • Datalogery, měřicí ústředny, termovizní kamery apod. • Sběr informací, uchování, vizualizace, distribuce, hodnocení • Počítačové systémy • Velké množství dat • Dokumentovaný a validovaný proces • Statistické zpracování dat

9. Měření ve výrobě • Sběr dat • S konstantní periodou vzorkování • Výhodné pro statické procesy kde se předpokládá dlouhodobé působení monitorované veličiny a krátkodobé překročení nastavených limitů nemá degradující vliv na sledovaný objekt – u prostředí typické pro teplotu a relativní vlhkost • Nevýhodou je velká náročnost na objem ukládaných dat u dynamických jevů, kde se musí nastavit velmi krátká doba snímání • S pohyblivou periodou vzorkování tzv. dynamické vzorkování • Ukládají se pouze data, která v časovém sledu vykazují významně jinou hodnotu, než naposledy ukládaná • Při správném nastavení rozmezí změny významně snižuje objem dat • Používá se pro data z dynamických dějů nebo se může použít pro data z dlouhodobě stabilních procesů

10. Měření ve vývoji a v kontrole jakosti • Měření ve vývoji a v kontrole jakosti • Klasické analýzy • Chemické složení • Stabilitní testy • Expertní systémy – učící se systémy (totožnosti, homogenita … ► PAT)

11. Proces Analytical Technology PAT PAT otázky Co je PAT a je PAT skutečně nezbytné?

12. Proces Analytical Technology PAT • Nový trend ve světovém farmaceutickém průmyslu na konci 20.století • Nástup nových výrobců z „netradičních oblastí“ (mimo USA, Japonska a EU) – Čína, Indie, jižní Amerika • Rychlý nástup na světové trhy – cena ve vazbě na významně nižší náklady • Možnosti stávajících výrobců • Administrativní opatření • Snížení nákladů • přenos výrob do levnějších teritorií • „nové myšlení“koncepce technologie pro analýzu procesu

13. Proces Analytical Technology PAT • Ve své podstatě není myšlenka analýz procesů, hodnocení rizik a zavádění statistických nástrojů řízení výrobních procesů nikterak nová • Po 2.světové válce se staly jedním ze zdrojů japonského hospodářského zázraku • Ve farmacii je široká regulace a nebyl tak silný tlak konkurenčního prostředí • V současné době se přístup FDA začíná měnit a namísto „vyvinout - zvalidovat - a pokud možno neměnit“ se objevují systémy „neustálého zdokonalování procesů, inovací a netradičních technologií“

14. Proces Analytical Technology PAT • Závěrem těchto snah je : • Guidance for Industry • PAT – A Framework for Innovative Pharmaceutical Manufacturing and Quality Assurance, 09/2004 … PAT_FDA

15. Proces Analytical Technology PAT • CO JE PAT ? • Vědecká koncepce PAT založená na analýze rizika je určena pro podporu inovace a rentability ve farmaceutickém vývoji, výrobě a jištění jakosti • Koncepce má dvě složky • Sadu vědeckých zásad a nástrojů podporujících inovace (nástroje PAT, porozumění procesu, analýza rizik, integrovaný přístup) • Strategii pro implementaci novátorských přístupů (týmový přístup pracovníků kompetentní autority, spojení školení (training) a certifikace pracovníků)

16. Proces Analytical Technology PAT • Charakteristiky přístupu založeného na posouzení a snižování rizik pro produkt a dodržování jakosti : • jakost a vlastnosti produktu jsou zabezpečeny již projektem (design) efektivního a produktivního výrobního procesu • produktové a procesní specifikace jsou založeny na dokonalém (mechanistic) porozumění jak složení produktu, tak i procesních faktorů • průběžné QA v reálném čase • příslušná regulatorní politika a procedury jsou přizpůsobeny nejmodernější úrovni vědeckých poznatků

17. Proces Analytical Technology PAT • STRUKTURA PAT • FDA pokládá PAT za systém pro projektování, analyzování a řízení výroby prostřednictvím vhodného měření kritických atributů jakosti, materiálů a procesů s cílem zabezpečit jakost produktu • Slovo „ANALYTICAL“ ve zkratce PAT zahrnuje anylýzy chemické, fyzikální, mikrobiologické a matematické i analýzy rizik vedené integrovaným způsobem • Cílem PAT je rozšířit porozumění a řízení procesů – jakost nemůže být zkontrolována, má být zabudována do projektu

18. Proces Analytical Technology PAT • Přínos pro jakost, bezpečnost a účinnost se se bude lišit v závislosti na procesu a produktu a obvykle znamená : • redukce doby výrobního cyklu použitím on-, in- a at-line měření a kontrol • prevence zamítnutí, zmetků, ztrát a přepracování • propouštění v reálném čase • zvýšení automatizace ke zlepšení bezpečnosti operátorů a redukce lidských chyb • zlepšení využití materiálů a energií • použití kontinuálních procesů pro zvýšení efektivity a kontrolu variability • snížení (odstranění) problémů zvětšování měřítka (scale-up)

19. Proces Analytical Technology PAT • Porozumění procesu • Zásady a nástroje • PAT nástroje • Multivariační nástroje pro návrh, získávání dat a analýzu • Procesní analyzátory • Nástroje řízení procesů • Nástroje neustálého zlepšování a zpracování informací • Přístup analýzy rizik • Přístup integrovaných systémů • Propouštění v reálném čase • Strategie pro implementaci

20. A.Porozumění procesu • Proces je považován za dobře pochopený, když : • Všechny kritické zdroje variabilit jsou definovány a vysvětleny • Variabilita je zvládnuta procesem • Atributy jakosti produktu mohou být přesně a jistě předpovězeny návrhem materiálů, výrobních podmínek, prostředí apod. • Schopnost předpovědět obráží vysoký stupeň porozumění, zatímco retrospektivní údaje mohou sice indikovat stav kontroly, ale mohou být nedostatečné k prokázání nebo vysvětlení porozumění procesu

21. B.Zásady a nástroje • Farmaceutické výrobní procesy se obvykle skládají ze série jednotkových operací, z nichž každá je určena k regulaci určitých vlastností zpracovávaného materiálu • Atributy jakosti vstupních materiálů – velký rozvoj analytických metod na chemické vlastnosti (např.totožnost a čistotu) • Fyzikální a mechanické atributy nejsou již tak dobře definovány – nepochopení těchto atributů a přirozená nedetekovaná variabilita se může projevit až ve finálním produktu. Takové atributy mohou být i významným problémem vzhledem k těžkostem souvisejícím s odběrem reprezentativních vzorků.

22. B.Zásady a nástroje – PAT nástroje • Multivariační nástroje pro návrh, získávání data a analýzu • Z fyzikálního, chemického a biologického pohledu je famaceutická výroba komplexem multifaktoriálních systémů • Např. Statistický návrh experimentu, simulace procesu

23. B.Zásady a nástroje – PAT nástroje • Procesní analyzátory • Jednoduchá měření (teplota, tlak, pH …) • Měření komplexních atributů (at-line, on-line, in-line) • Generování velkého množství dat • Určitá data jsou vhodná pro rutinní QA nebo regulatorní rozhodnutí • V prostředí PAT zahrnují záznamy o šarži vědecké a procedurální informace • Snadný a bezpečný přístup k datům je důležitý pro řízení výroby a QA v reálném čase • Měření nemusí být v absolutních hodnotách atributů a výsledky mohou být využity i pro zpětnou vazbu (řízení)

24. B.Zásady a nástroje – PAT nástroje • Nástroje řízení procesů • Strategie monitorování a řízení procesů • Identifikace a měření kritických atributů materiálu a procesu vztahující se k jakosti produktu • Návrh systému procesního měření, který dovolí monitoring kritických atributů v reálném čase • Návrh procesních kontrol, které znamenají zajištění kontroly všech kritických atributů • Vývoj matematických vztahů mezi atributy jakosti produktu a měřením kritických materiálových a procesních atributů • Ve struktuře PAT není proces ukončen pouze uplynutím času ale dosažením požadovaného materiálního atributu

25. B.Zásady a nástroje – PAT nástroje • Nástroje neustálého zlepšování a zpracování informací (knowledge management) • Průběžné vyhodnocování získaných dat a analýzy jsou důležité během celého životního cyklu produktu

26. B.Zásady a nástroje – přístup analýzy rizik (Risk-Based Approach) • Doporučeno pro počítačové systémy • Ve stabilizovaném systému jakosti lze pro jednotlivé výrobní procesy očekávat nepřímou úměru mezi úrovní porozumění procesu a rizikem nevyhovující jakosti produktu • Pro dobře pochopené procesy je příležitost použít méně restriktivních přístupů pro řízení změn (např.bez nutnosti ohlášení – regulatory submission)

27. B.Zásady a nástroje – přístup integrovaných systémů • Integrace vývoje, výroby, jištění jakosti a řízení informací a znalostí • Týmový přístup PAT a spojení školení, certifikaci, revize a inspekce GxP

28. B.Zásady a nástroje – propouštění v reálném čase • Schopnost vyhodnocovat a zajistit přijatelnou jakost procesu a finálního produktu na základě procesních dat • Typicky zahrnuje kombinaci posouzení atributů materiálu s procesními kontrolami • Základem je parametrické propouštění pro terminálně sterilizované léčivé přípravky

29. C.Strategie pro implementaci • PAT je doposud obestřena mnoha nejasnostmi, souvisejícími s inovacemi a s řešením vědeckých a technických záležitostí • V průběhu implementace struktury PAT mohou výrobci chtít vyhodnotit vhodnost nástrojů PAT na experimentálních nebo výrobních zařízeních a procesech • Integrovaný přístup • Rutinní FDA inspekce výrobního procesu, který zahrnuje nástroje PAT pro vývojové účely, bude založen na současných regulatorních standardech

30. Přístup založený na analýze rizik (Risk Based Approach) • Zpracování analýz rizik příp. dopadu na jakost procesu jak při projektování nových a renovovaných výrobních zařízení, tak v rámci přípravy kvalifikací a validací či studiích vlivu na životní a pracovní prostředí • Diskuze o nových technologiích pokračují v ICH (International Conference on Harmonization) – Q8 Farmaceutický vývoj a Q9 Řízení rizik i v připravované Q10 Životní cyklus řízení procesů a systémů

31. EMEA - Výzva/výhody pro průmysl • Výzvou je množství informací, které musí být předloženy regulačním autoritám v rámci registrace, a prokázání korelace mezi procesním měřením a specifikací produktu (jako základ pro propouštění šarže) • Výhody • Lepší porozumění procesu • Zavedení propouštění v reálném čase • Zkrácení času výrobního cyklu • Méně závad šarže • Lepší systém řízení změn • Snadnější registrační řízení

32. Výzva pro regulační autority • V EU jsou již velké zkušenosti s farmaceutickým vývojem a analýzou rizik • Q8 uvádí dvě možnosti (současný „obvyklý“ přístup a „koncepce PAT“) • Změny na straně autorit • Změna v přístupu revize procesů • Rozšířená spolupráce mezi žadateli (poradci) a inspektory během podání žádosti i po uvedení na trh • Vyjasnění jednotlivých odpovědností • Možná budou potřebné nové definice parametrů pro specifikace (např.uniformita dávky) • Systém propouštění šarží ze „třetích“ zemí • Školení

33. Potenciální příspěvek EP • Současný postoj EP je následující : „To, že výrobce vyhovuje lékopisným požadavkům při propouštění produktu, neznamená, že je nezbytné a nutné provedení všech testů monografie. Výrobce může dosáhnout zabezpečení, že produkt je lékopisné jakosti, z dat obdržených např. při validační studii výrobního procesu a průběžných výrobních (in-process) kontrol. Dále je zde možnost použití alternativních metod, parametrického propouštění atd.“

34. Příklady použití PAT • Výroba substancí • Krystalizace • Průtočné procesní systémy • Chemické mikro-/nano-továrny • Výroba lékových forem • Kontinuální granulace tabletoviny • Kontinuální fluidní potahování • Plnění lyofilizátů • Parametrické propouštění