LA NECESIDAD DE NUEVOS ANTIMICROBIANOS José Manuel Gutiérrez Rubio. UCI. Hospital General de Albacete.

1. LA NECESIDAD DE NUEVOS ANTIMICROBIANOSJosé Manuel Gutiérrez Rubio.UCI. Hospital General de Albacete.

2. QUÉ HA PASADO…SOBRE/MALUSO DE LOS ANTIBIÓTICOS….??

4. Entre 1962 y 2000: Sin nuevos Antibióticos “Mayores” Fischbach MA and Walsh CT Science 2009

5. 18 16 14 12 10 Número de agentes aprobados 8 6 4 0 2 0 Resistencias 1983-87 1988-92 1993-97 1998-02 2003-05 2008 Las barras representan el número de nuevos agentes antimicrobianos aprobados por la FDA durante el periodo listado. Infectious Diseases Society of America. Bad Bugs, No Drugs. July 2004; Spellberg B et al. Clin Infect Dis. 2004;38:1279 New antimicrobial agents. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:1912

7. El antibiótico ideal: requisitos fundamentales. Objetivo: patógenos resistentes a los medicamentos. Actividad bactericida. PK / PD con perfil favorable. Potencia en consonancia con la actividad clínicamente probada. Bajo potencial para el desarrollo de resistencias. Disponibilidad en las dos formulaciones, oral e IV. Dosificación adecuada. Bajo potencial de reacciones adversas. Sin interacciones farmacológicas importantes. De bajo coste.

8. Qúe hemos de hacer..... (Kollef. Crit Care 2001;5:189-95, Cunha. Crit Care Clin 2008;24:313-34, Kumar. Crit Care Clin 2009;25:733-51, Lawrence et al.AJRCCM 2009;179:434-8.) Tratar un amplio espectro. No demorarnos. Conocer el organismo. Conocer nuestro entorno/medio. Retirar la fuente. Desescalar en cuanto sea posible. No sobre-tratar. Tener un umbral para la administración del antibiótico. Tener criterios para detener su administración. Poder discutirlo con expertos.

9. TIGECICLINA

10. Tigeciclina • Protección ribosómica • Bombas de eflujo de macrólidos y tetraciclinas • Alteraciones de las PBPs • Betalactamasas (incluidas BLEE, metalobetalactamasas y carbapenemasas) • Mutaciones de la ADN girasa Mecanismo de acción: Unión a la subunidad ribosómica 30 S Unión 5 veces más potente que la de tetraciclinas En dianas adicionales no descritas No afectada por bombas de eflujo tradicionales

11. Generalmente bacteriostática aunque con capacidad bactericida* frente a: • Strep. Pneumoniae • Haemophilus influenzae • Neisseria gonorrhoae • Algunas cepas de Esterichia coli y SAMR. • Rello J. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability of tygecicline. • J Chemother 2005;17 Suppl 1:12-22

12. Tigeciclina • Administración: • Vía intravenosa • Posología: • Dosis de carga: 100 mg • Mantenimiento: 50mg/12h • No precisa ajuste de dosis: • Ancianos • Afectación renal / Diálisis • Insuficiencia hepática leve o moderada

13. Tigeciclina •No precisa ajuste de dosis: edad, sexo, afectación renal/ Diálisis, Insuficiencia hepática leve o moderada (Child A y B) sí en severa (Child C) •No antagonismo con otros antibióticos. •No metabolismo citocromo P450 (NO INTERACCIONES) •Eliminación: Excreción en forma activa por vía biliar (principal: 59%) y orina (33%)

14. Tigeciclina • Microorganismos Gram positivos • S. aureus (SARM, GISA, Mino-R), S. epidermidis, S. pyogenes, S. agalactiae • S. pneumoniae(SPRP), S. grupo-viridans • E. faecalis, E. faecium(EVR) • Microorganismos Gram negativos • E. coli(BLEEs y mino-R), K. pneumoniae(BLEEs, AmpC y carbapenem-R), K. oxytoca, E. cloacae, E. aerogenes, C. freundii, S. marcescens. • Acinetobacterspp., S. maltophilia, P. multocida, H. influenzae, M. catarrhalis • Salmonella, Aeromonas, Vibrio. • Actividad in vitro disminuida vs. Proteusspp., Providencia spp., Morganellaspp. • Resistencia intrínseca en P. aeruginosa, • Microorganismos anaerobios • B. fragilis group, Prevotella spp., Clostridium spp., Peptostreptococcus • Microorganismos atípicos • Mycoplasma, Chlamydia, Ricketsia, Legionella, Brucella

15. Sinergia y Antagonismo. •30% casos sinergia al combinarse con otros antibióticos (amikacina, pipe/tazo, rifampicina) frente a GRAM negativos. •No antagonismo entre tigeciclina y otros antibióticos (ampi/sulbactam, cipro, colistina, imipenem, levo, polimixina) Petersen PJ., Labthavikul P., Jones CH., Bradford PA. In vitro antibacterialactivities of tigecycline in combination with other antimicrobial agents determined by chequerboard and time-kill kinetic analysis. J AntimicrobChemoter 2006;57(3):573-6

16. Una elevada concentración de manganeso en agar MH de diferentes fabricantes se relaciona con un aumento de la CMI de tigeciclina determinada por Etest de microrganismos de relevancia clínica. • Mecanismo desconocido (Formación complejos entre la tigeciclina y el manganeso? Las altas concentraciones de Mn influyen en las CMIs

17. Eficacia demostrada en ensayos clínicos: • Infección intraabdominal • Infección de piel y • partes blandas

18. Limitaciones: • Su falta de actividad sobre familia Protae y Pseudomonas. No debe usarse en monoterapia en sepsis grave, inmunodeprimidos. • Limitaciones en los EC pivotales: exclusión de pacientes con cultivo basal hacia Pseudomonas; exclusión de pacientes con úlceras infectadas en pie diabético, fascitisnecrotizante, gangrena. Datos limitados en pacientes más graves (APACHE > 15) o en subgrupos relevantes: enfermedad vascular periférica, bacteriemia... • Su propensión a desarrollar resistencia hacia determinados microorganismos debe ser estrechamente monitorizada. • Inexistencia de una formulación vía oral, que permita una terapia secuencial. • Elevado coste económico frente a otras alternativas existentes.

19. Lugar en la terapéutica: • En las indicaciones aprobadas, disponemos de alternativas más experimentadas, seguras y económicas. Alternativa 2ª ó 3ª línea tras fracaso / alergia a tratamientos previos. • Tratamiento (empírico / dirigido) postquirúrgico, (de origen intraabdominal o de piel y tejidos blandos), con sospecha /confirmación de SAMR, EVR, enterobacterias BLEE. • Alternativa a colistina(con más experencia clínica…), cuando ésta no se puede emplear por toxicidad en casos de infecciones documentadas por A.baumanii resistentes a carbapenems. • Infecciones por patógenos multirresistentes, con sensibilidad confirmada.

20. DAPTOMICINA

21. Daptomicina • Lipopéptido cíclico • Sin resistencia cruzada con otros agentes • Bactericida rápido frente a Gram+ • Nuevo mecanismo de acción

22. Daptomicina.PK/PD. • Solamente IV, PK lineal. • Unión a proteínas 92%; t1/2: 8-9 h. • Dosis de 4 mg/Kg/24 h en IPPB. • Dosis de 6 mg/kg/24 h en bacteriemia y EI. • Metabolismo: desconocido. • No ajuste dosis en insuficiencia hepática. • Requiere reducción en insuficiencia renal. 15% eliminación tras diálisis de 4 h. • Requiere dosis tras hemodiálisis. Dvorchik BH et al. AAC. 2003

23. Daptomicina. Toxicidad. • Musculoesquelética: • Aumento de CPK. • Debilidad muscular transitoria (de forma aislada, presente en el 50% si IR preexistente o junto a medicación conjunta de riesgo). • Renal: • enzimas tubulares ↑ • Perfil de seguridad: Pacientes que desarrollen signos o síntomas de neuropatía periférica, debe considerarse la interrupción del tratamiento.

24. Daptomicina. Actividad in vitro. • Aprobada por la EMEA (Enero 2006) para el tratamiento de infecciones complicadas de piel y tejidos blandos causadas por MS y MR.

25. Daptomicina. Resistencias. • Cierta disminución de actividad en VISA. • La sensibilidad reducida a DAP y VAN en algunos VISA es debida al engrosamiento de la pared. • Desarrollo de resistencia durante tratamiento ligado a mutaciones en mprf. También yycG, rpoB, rpoC. • Tratamientos prolongados. • Proteasas: actinomicetos, bacterianas, mamíferos. Boucher et al, CID 2008; D´Costa et al, ICAAC 2009 Cui et al. AAC 2006; 50; 1079-82

26. Daptomicina. Indicaciones en Ficha Técnica. • Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos. • Bacteriemia. • Endocarditis derecha. • Infecciones por SARM y ERV. • Otros: • ITU complicada por Gram+. • Infecciones osteoarticulares. • Meningitis (pasa la BHE 2%-5%; S. aureus; S.pneumoniae) • No Indicada en neumonía: por interacción con el surfactante pulmonar que inhibe su actividad antibacteriana. No se recomienda como monoterapia.

27. Daptomicina. Bacteriemia y Endocarditis.

28. Daptomicina. Bacteriemia y Endocarditis.

29. Daptomicina. Infección Piel y Partes Blandas. • Eficacia comparable a tratamiento estándar. • Multicéntrico, doble ciego, randomizado. 913 pacientes adultos. • Su desarrollo clínico se ha realizado en el tratamiento de infecciones complicadas de piel y tejidos blandos: • En 2 EC en fase III en infecciones complicadas de piel y partes blandas, la eficacia de Daptomicina ha sido similar al tratamiento estándar. • Menor duración tratamiento.

30. GLUCOPÉPTIDOS

31. Nuevos Glucopéptidos

33. Telavancina • Lipoglicopéptido, derivado de la Vancomicina • Mecanismo dual (inhibe la síntesis de la pared + despolariza la membrana) • Actividad bactericida rápida. CMI 0.002 – 2 μg/mL • Activo frente a BGP aerobias o anaerobias. Incluye MRSA, MRCoNS, hVISA, VISA, GISA, PRSP, MDRSP, Anaerobios GP. • T ½ →7-9 h • 7,5-10 mg/Kg/día

34. Telavancina

35. Telavancina • Efectos adversos: • Nauseas • Alteraciones del gusto • Trastorno del sueño • Afectación renal.

36. Telavancina • Alta unión a proteinas (~90%). Vida media larga que permite una dosis/día. • Efecto post-antibiotico 4-6 horas para grampositivos. • Se debe ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal ClCr < 50 ml/min • Estudio Fase III infecciones piel y tejidos blandos: Telavancina (10 mg/kg/día) vs Vancomicina 1 gramo/12 h (no diferencias significativas. Tan efectiva como la Vancomicina. ). • Estudios fase III….en neumonía nosocomial….???

37. Ramoplanina • Es un lipoglicodepsipéptido natural. Obtenido por fermentación de Actinoplanes spp . Mecanismo de acción diferente a los glucopéptidos. • No se absorbe por vía oral. No puede administrarse por vía parenteral, ya que es inestable en sangre. • Activa in vitro frente a E. faecalis y faecium VR. Actividad in vitro frente a Clostridium difficile, incluyendo las cepas con sensibilidad reducida a vancomicina o resistentes a metronidazol. • De interés en la descontaminación intestinal por EVR y en el tratamiento de la diarrea asociada a Clostridium difficile.

38. Ramoplanina • Eficacia en la supresión de Enterococcus spp. en portadores asintomáticos. (Clinical Infectious Diseases 2001;33:1476-82) • Eficacia en la prevención de bacteriemias por VRE en pacientes oncohematológicos neutropénicos, colonizados por VRE • Ramoplanina demostró la equivalencia con vancomicina en el tratamiento de la diarrea por Clostridium difficile. • En agosto 2005 la FDA le concedió un proceso de evaluación acelerado (fast-track) para la prevención de la infección por Ecc y para las infecciones por C. difficile.

39. CARBAPENEMS

40. CARBAPENEM GRAM + GRAM - ANAEROBIOS Doripenem Enterobactericiae (AmpC & ESBL), H. Influ, Moraxella, Pseudomonas, Acinetobacter. Staph, Strep, E. faecalis Bacteroides, Peptostreptococus, Prevotella, Clostridium, Fusobacterium Ertapenem Staph, Strep Enterobactericiae (AmpC & ESBL), H. Influenzae, Moraxella. Bacteroides, Peptostreptococus, Prevotella, Clostridium, Fusobacterium Imipenem- cilastatin Staph, Strep, E. faecalis Enterobactericiae (AmpC & ESBL), H. Influ, Moraxella, Pseudomonas, Acinetobacter Bacteroides, Peptostreptococus, Prevotella, Clostridium, Fusobacterium Meropenem Staph, Strep, E. faecalis Enterobactericiae, Bacteroides, H. Influenzae, Moraxella, Pseudomonas, Acinetobacter, Burkholderia Bacteroides, Peptostreptococus, Prevotella, Clostridium, Fusobacterium Nuevos Carbapenems No es eficaz frente a : E. faecium, Burkholderiacepacia, Stenotrophomonas

42. Doripenem • Es bactericida, dependiente del tiempo, con breve efecto post antibiótico. • Unión a PBP 1a, 1b, 2 y 3. • Dosis: 500 mg cada 8 h. ev., infusión en 1 h. • No tiene efecto inóculo. • Eliminación renal como droga activa, requiere ajuste de dosis en fracaso renal. • No requiere cilastatina.

43. Doripenem • Amplio espectro, in vitro, incluyendo Gram positivos, Gram • negativos (BLEE, Amp C) y anaerobios. • No activo frente a Enterococcos, MRSA ni S. maltophilia. • No es estable frente a betalactamasas clase A (SME, NMC/IMI), • KPC, metalo enz. clase B (IMI, VIM, SPM) y clase D (OXA). • Mayor potencia in vitro que Meropenem frente a Pseudomona • Aeruginosa. • Actividad limitada frente a A. baumanii.

44. Doripenem. Farmacocinética. Infusión intravenosa. OPTIMIZACIÓN DEL TTO ANTIBIÓTICO: Prolongar la infusión permite aumentar el %T>CMI, sin necesidad de recurrir al escalado de dosis. Aumento de eficacia en patógenos especialmente complicados  500 mg x 1 h (n = 24) 500 mg x 4 h (n = 24) 40  30 Concentración sérica doripenem (g/mL)    20   • Seguridad y tolerabilidad • ↓ potencial de convulsiones • Mayor estabilidad  10         CMI=4      Tiempos de Infusión Prolongados       0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Tiempo (horas)

45. Doripenem Indicaciones: Neumonía Nosocomial, incluyendo NAV (Europa) • NN & NAV (Réa-Neto et al. Curr Med Res Opin 2008;24:2113-26.) • Doripenem vs. piperacillin-tazobactam (N=448) • Tasa de curación: 81.3 vs. 79.8% (no-inferior) Mortalidad global (a los 28d): 13.8 vs. 14.6% • NAV (Chastre et al. Crit Care Med 2008;36:1089-96.) • Doripenem vs. imipenem-cilastatin (N=531) Tasa de curación: 68.3 vs. 64.2% Mortalidad global (28d): 10.8 vs. 9.5%

46. Doripenem Indicaciones: Infección Intra abdominal Complicada Doripenem vs. meropenem (N=476) (Lucasti et al. ClinTher 2008;30:868-83.) Curación Clínica: 77.9 vs. 78.9% Clínica con evaluación microbiológica: 85.9 vs. 85.3%. No inferior a Meropenem. ITU Complicadas, incluyendo pielonefritis Doripenem vs. levofloxacin (N=748) (Naber et al. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53:3782-92.) Curación Microbiológica: 82 vs. 83.4% Curación Clínica: 95 vs. 90.2%. No inferior a Levofloxacino ni Meropenem. En Japón aprobado para infecciones intraabdominales, neumonía nosocomial, ITU complicada, infección de partes blandas complicada, infecciones obstétricas, ORL, oftalmológicas y maxilofaciales.

47. Doripenem • Su papel en la UCI: • Neumonía Nosocomial (NH & NAV) • Infecciones intra abdominales complicadas. • ITU/pielonefritis complicadas. • Eficacia frente a las Pseudomonas resistentes a carbapenems..?? • Impacto en la flora de la UCI..?? • Acinetobacter..?? • AmpC (SPACE)/BLEE..?? • Meningitis..??

48. Doripenem • Efectos adversos • Cefalea, nauseas y diarrea • Rash • Se observó convulsiones en un 0-1.3% en estudios randomizados comparativos. • Otros efectos adversos observados tras su salida al mercado • Anafilaxia, neumonía intersticial, Stevens Johnson, necrolisis epidérmica toxica • Interacción: Disminuye niveles de Ácido Valproico.

50. CEFALOSPORINAS