« Unité des fondements de la médecine »

1. « Unité des fondements de la médecine» Introduction à l’immunologie – Composantes de l’immunité innée et de l’immunité adaptative Dr John Basso Dept. de Biologie Université d’Ottawa Bioscience 102 Tel.:562-5800 poste 6358 Courriel: jbasso@science.uottawa.ca

2. Objectifs • Décrire les différents éléments du système immunitaire inné ainsi que leurs fonctions. • Expliquer chacune des caractéristiques cardinales de la réponse immunitaire adaptative. • Discuter des interactions entre les réponses immunitaires innées et adaptatives 2

3. Les Buts du Système Immun • Distinguer ce qui est soi de ce qui est non-soi • Protéger le corps humain de l’envahissement par des corps étrangers – Les antigènes • Éliminer ce qui est non-soi • Neutraliser ce qui est non-soi • Tolérer ce qui est non-soi 3

4. Types d’Immunités • Immunitéinnée (Naturelleou non-spécifique) • Immunitéacquise (Adaptativeouspécifique) À médiationcellulaireHumorale IntracellulaireExtracellulaire • Virus • Cancer • Bactéries • Virus 4

5. Buts de l’ImmunitéInnée • Prévenirl’entrée et la propagation • Les barrières • Identifier et éliminerl’entitéétrangère • Système de reconnaissance invariable non-adaptatif • Activation de molécules qui ciblel’entité • Opsonisation • Initier la réponseinflammatoire • Livrermoléculeseffectrices et recruter cellules immunes au site d’infection • Chimiokines • Activer, contrôler et choisir la réponseacquiseappropriée • Réponse de cytokines 5

6. Composantes de l’ImmunitéInnée • 1religne • Barrières physiques • BarrièresChimiques • Barrièrevivante • Flore Naturelle • 2e ligne • Cellules • NK • Cellules Polymorphonucléaires • Granulocytes • Facteurs solubles • Réponse inflammatoire 6

7. 1reLigne • Barrières Physiques • Peau • Cellules kératinisées épaisses • Desquamation des cellules • Muqueuses • Piège les petites particules • Escalier mucociliaire • Poils et cils nasaux • Action de filtration • Réflex de toux et d’éternuement • Larmes • Lavage /élimination continue 7

8. 1reLigne • Barrières Chimiques • Concentration élevée de sel • Acides gras qui inhibent la croissance bactérienne • Défensines (antibiotiques peptidiques) • Faible pH • Enzymes digestives • Lactoférrine • Barrière vivante - Flore Naturelle • Compétition pour sites d’attachements et nutriments • Production de composé antibactériens 8

9. 2eLigne – Les Cellules Macrophage Mastocyte Éosinophile Érythrocytes Moelle Basophile Os Monocyte Cellule souche hématopoïétique Mégacaryocyte Cellule myeloïde progénitrice Neutrophile Plaquettes Cellule progénitrice lymphoïde Lymphocyte T Cellule dendritique Cellule NK Lymphocyte B 9

10. Cellules NK • Gros lymphocyte cytotoxique granuleux • 10 – 15% des lymphocytes sanguins • Cytotoxique pour… • Cellules tumoral • Cellules infectées par des virus • Cellules infectées par certaines bactéries • Mécanisme d’action innée • Deux récepteurs de surface • Récepteur inhibiteur • CMHI - molécule de surface de cellules nucléées • Récepteur activateur 10

11. CMHI Récepteur inhibiteur Cellule Cellule NK NK Récepteur activateur Protéine activatrice Cellule Infectée Cellule Infectée Action des Cellules NK Survie 11

12. Les PMN - Les Granulocytes • Deux sous groupes • Phagocytes • Monocytes - Sang • Macrophages - Tissus • Neutrophiles – Sang • Dendritiques - Tissus • Qui relâche des granules • Basophiles -Sang • Éosiniphiles - Sang • Neutrophiles - Sang • Macrophages - Tissus • Mastocytes - Tissus 12

13. Les Phagocytes • Cellules qui ingèrent et digèrent les microorganismes et les cellules mortes • Neutrophiles • Plus abondant des leucocytes • Conc. élevée est indicatrice d’une infection • Normalement absent dans les tissus sains • Cellule prédominante dans le pus • Monocytes, macrophages et cellules dendritiques • Initient la réponse inflammatoire • Font la présentation au système adaptatif • Contrôle les réponse immunes • Choisissent la réponse adaptative appropriée 13

14. Reconnaissance  Ingestion (endocytose) Digestion Dépendant d’oxygène Indépendant d’oxygène Expulsion (exocytose) Phagocytose 14

15. Reconnaissance • Récepteurs contre des motifs uniques et communs à tous les agents infectieux • Récepteurs de reconnaissance de patrons (PRR) • Récepteur toll (TLR) • Récepteurs invariables et identiques chez les cellules qui les expriment • Reconnaissance de patrons moléculaires conservés des microbes (MAMP) • Peptidoglycane • Lipide A • ARN double brin • Mannane • Récepteurs pour opsonines • Protéines du complément 15

16. Reconnaissance par TLR Bactéries La reconnaissance par les TLR mène à la production et au relâchement de médiateurs de la réponse inflammatoire Reconnaissance par phagocytes Cytokines TNF IL-1 IL-6 Chimiokines IL-8 Autres Médiateurs lipidiques Prostagandines Leucotriènes 16

17. Digestion • Fusion avec les lysosomes (phagolysosome) • Destruction oxygène indépendant • Digestion enzymatique • Lysozyme, Lipases, Glycosidases, Protéases, Nucléases • Destruction oxygène dépendante • Destruction oxydative par radicaux libres • Superoxidedismutase : 2O2- + H2O à H2O2 + O2. • Myéloperoxidase: Cl- + H2O2 à hypochlorite (javel) 17

18. Les Granulocytes • Cellules qui relâchent des granules • Enzymes digestives • Médiateurs préformés de la réponse inflammatoire • Composés chimiotactiques • Impliqué dans les réponses allergiques • Éosiniphiles • Basophiles • Mastocytes 18

19. 2eLigne – FacteursSolubles • Protéines de la phase aiguë • Interférons • Produits par cellules infectées par des virus • Cytokines proinflammatoires • Médiateurs préformés de la réponse inflammatoire • Protéines du complément • Beta lysine • Protéine antibactérienne des plaquettes • Lactoférine • Protéine qui lie le fer • Lysozyme 19

20. Protéines de la Phase Aigüe • Principalement produites par le foie • Concentrations élevées en présence d’infection • Fonctions: • Opsonisation • Activation du complément • Activation de la cascade de coagulation sanguine • Protéines: • Protéine réactive C (CRP) • Lectine qui lie le mannose (MBL) • Fibrinogène • Surfactants (SP-A et SP-D) 20

21. Les Interférons • Cause l’activation des monocytes, macrophages cellules NK et lymphocytes T • Trois types: • Interféron Alpha • Sécrété par monocytes et macrophages • Induit par virus oupolynucléotides • Intérferon Beta • Sécrété par fibroblastes • Induit par virus • Interféron Gamma • Sécrété par lymphocytes T • Spécifique à l’antigène

22. Cytokine Proinflammatoires • IL-1/IL-6/TNF-α • Foie • Protéines de la phase aigüe • Moelle osseuse • Mobilisation des neutrophiles • Hypothalamus • Augmentation de la température • Graisses et muscles • Mobilisation énergétique • Cellules Dendritiques • Maturation et migration au nœuds lymphatiques 22

23. Médiateurs Inflammatoire Préformés • Histamines : • Vasodilatation • Diamètre du vaisseau sanguin augmente afin d’augmenter la circulation au site de l’entité • Vasoperméabilité • Perméabilité accrue des vaisseaux permet la diapédèse des leucocytes dans les tissus • Leucotriènes: • Composées chimiotactiques qui recrutent les leucocytes au site de l’entité • Prostaglandines: • Agis sur le centre de thermorégulation (hypothalamus) → fièvre • Réduit taux de croissance • Réduit disponibilité du fer 23

24. 2e Ligne - Réponse Inflammatoire • Buts • Restreindre la croissance et la propagation de l’agent envahisseur • Recruter les leucocytes • Cellules défensives des systèmes innés et acquis • Présentation de l’entité étrangère aux cellules du système adaptatif • Choisir la réponse adaptative appropriée • Profil de cytokines • Activer les cellules de la réponse acquise • Cytokines • Détruire l’envahisseur 24

25. Réponse Inflammatoire - Survol • Stimulus initiateur • Traumatismes aux tissus ou cellules • Infections – liaison aux TLR • Relâchement de composés proinflammatoires • Activation des monocytes & macrophages • Relâchement de médiateurs inflammatoires • Chimiotaxie • Recrutement des leucocytes • Diapédèse • Passage des leucocytes du sang dans les tissus • Phagocytose • Destruction de l’entité étrangère • Présentation/choix/activation de la réponse acquise • Survient dans les nœuds lymphatiques 25

26. Vasodilatation Bactéries Monocyte Dommages au tissu Brèche Diapédèse Peau Tissu Histamines + Leukotrienes Vasoperméabilité Vaisseau sanguin 26

27. Signes Cardinaux • Œdème: • Accumulation de liquide provenant du sang dans les espaces intercellulaires du tissu • Rougeur: • Circulation sanguine locale accrue • Chaleur: • Circulation sanguine accrue et fièvre • Douleur: • Stimulation et compression des neurones • Perte de fonction motrice: • Compression des neurones moteurs 27

28. 3e Ligne de défense Système adaptatif 28

29. 3e Ligne-Le Système Acquis • Caractéristiques: • Spécifique • Récepteurs variables spécifiques à des éptopes antigèniques • Discrimination entre le “soi” et le “non soi” • Tolérance du soi • Adaptatif (Variable) • Différents mécanismes d’actions en fonction de l’antigène • Mise au point des résepteurs de reconnaissance • Maturation d’affinité • Acquisition de mémoire suite à une première rencontre • Réponse plus rapide • Réponse plus précise 29

30. Le Système Acquis - Deux Fronts Extracellulaire • Réponse Humorale • Ciblé: • Bactéries • Virus • Mycètes • Parasites • Toxines Intracellulaire • Réponse Cellulaire • Ciblé: • Quelques bactéries • Ex. Mycoplasmes • Mycobactérium • Virus 30

31. Survol • Activation et Présentation au système adaptatif • Réponse innée • L’entité étrangère et ingérée, apprêtée puis présentée par les cellules présentatrices professionnelles (CPA) aux cellules de la réponse adaptative • Reconnaissance • Les cellules modulatrices de la réponse acquise doivent reconnaître l’entité présentée comme étant non-soi • Lymphocytes TH • Choix de la réponse appropriée • Réponse humorale • TH2-Entités extracellulaires • Réponse cellulaire • TH1-Entités intracellulaires 31

32. Survol(Suite) • Choix de la réponse appropriée • Réponse humorale • L’entité doit être reconnue comme non-soi par les lymphocytes B • Cellules présentatrices professionnelles (CPA) • L’entité doit être digérée, apprêtée et présentée une 2e fois aux cellules TH2 • Activation • Réponse cellulaire • L’entité doit être reconnue et présentée une 2e fois, cette fois-ci par la cellule infectée, aux cellules Tc • Armement des Tc par les TH1 32

33. Survol(Suite) • Attaque • Réponse humorale • Le lymphocyte B approprié produit des anticorps spécifiques contre l’entité étrangère • L’anticorps avec le mode d’action approprié est choisi • Les anticorps agissent sur l’entité • Réponse cellulaire • Les lymphocytes Tc appropriés tuent les cellules infectées • Endroit :Tous les endroits du corps sauf ceux immunologiquement privilégiés • Système nerveux, cerveau, placenta, testicules 33

34. Non-Soi - Les Antigènes • Toute entité qui réagit avec les récepteurs des cellules du système acquis • Anticorps-Lymphocytes B (RCB) • Récepteur de cellules T (RCT) • Déterminant antigénique/épitope: • Caractéristique qui permet la reconnaissance d’une entité comme étant non-soi • Ex. Domaines des lipides, protéines, polysaccharides, etc. 34

35. Déterminant antigénique ou Épitope L’Antigène Virus=Antigène 35

36. Le Soi • Toute entité qui ne réagit pas avec les récepteurs du système acquis • La détermination du soi se fait majoritairement durant les derniers mois de la grossesse et les premiers mois suite à la naissance • Tolérance • Le soi peut devenir non-soi • Maladies auto-immunitaires 36

37. Apprentissage des Lymphocytes • But : Élimination des lymphocytes du répertoire qui reconnaissent le soi • À la conception l’être humain possède un répertoire de lymphocytes B et T • Le répertoire- lymphocytes B et T avec différents récepteurs de surface • La gamme de récepteurs est suffisamment grande pour pouvoir tout reconnaître • Éducation : Lymphocytes qui réagissent fortement avec le soi sont éliminés • Tolérance centrale • Thymus (lymphocytes T) • Moelle osseuse (lymphocytes B) 37

38. Lymphocytes Avant Après Éducation Antigène Soi Déterminant de non-soi Éiptopes du soi Apprentissage 38

39. Participants Cellulaires • Cellules présentatrices professionnelles (CPA) • Monocytes • Macrophages • Mastocytes • Cellules dendritiques • Lymphocytes B • Lymphocytes T • Auxiliaire (CD4) • TH1 et TH2 • Cytotoxique (CD8) 39

40. Spécificité des Lymphocytes • La reconnaissance du non-soi est conférée par des récepteurs cellulaires de surface • Anticorps - Lymphocytes B • RCT - Lymphocytes T • CMHII - Cellules présentatrices 40

41. Y Y Anticorps de surface IgM Y Y Y Lymphocytes B • Récepteur de surface – IgM • Reconnaissance du non-soi • Molécule présentatrice de surface – CMHII • Présentation du non-soi • Molécules effectrices - Anticorps: • IgD, IgM, IgG, IgA, IgE • Un Lymphocyte B possède un Ac capable de reconnaître un déterminant antigénique • Garde la même spécificité pour la vie 41

42. Les Anticorps (Immunoglobulines) • Un Anticorps reconnaît seulement undéterminant antigénique • Population de cellules B qui expriment des Ac de différentes spécificités = le répertoire • Le répertoire est prédéterminé (109) • Les cellules B avec les Ac appropriés sont choisies par la réponse humorale 42

43. Attaque • Anticorps sécrétés- lymphocytes B • Agglutination • Neutralisation • Opsonisation • Étiquetage pour monocytes et macrophages • Étiquetage pour cellules NK (ADCC) 43

44. RCT TH CD4 Lymphocytes TH • Récepteur de surface – RCT • Reconnaissance du non-soi présenté par le CMHII • Modes d’action: • Sécrétion de composés activateurs (Proinflamatoire) des cellules Tc, B et macrophages • Choix de la réponse adaptative appropriée • Modulation de la réponse innée • Un Lymphocyte TH possède un RCT capable de reconnaître un épitope associé au CMHII • Garde la même spécificité pour la vie 44

45. RCT Tc CD8 Lymphocytes Tc • Récepteur de surface – RCT • Reconnaissance du non-soi présenté par le CMHI • Modes d’action: • Suite à l’armement par les cellules TH1 tuent les cellules qui présente l’pitope étranger sur le CMHI • Un Lymphocyte Tc possède un RCT capable de reconnaître un épitope associé au CMHI • Garde la même spécificité pour la vie 45

46. Interactions des Systèmes Adaptatif et Inée Inflammation Macrophage Activation de TH par cytokines Immunité adaptative Hématopoïèse Activation de macrophage par cytokines TH inactive Cytokines: Activation, différentiation, proliferation ou mort cellulaire des cellules T, B, macrophages, dendritiques, NK et autres

47. Barrières physiques • Peau • Muqueuses • Cellules • Neutrophiles • Macrophages • Cellules NK • Barrières chimiques • pH, Lipides, Enz, etc. Cytokines Cytokines Anticorps Cytokines Lymphocytes T Lymphocytes B Immunité acquise Sommaire Immunité innée 47