RESPUESTA INMUNE FRENTE A TUMORES

1. RESPUESTA INMUNE FRENTE A TUMORES

2. Neoplasia o Tumor • Neoformación tisular caracterizada por PROLIFERACIÓN CELULAR EXCESIVA, INDEFINIDA e INDEPENDIENTE de los mecanismos de control normal. • Muestra falta parcial o total de organización estructural y coordinación funcional, careciendo de cualquier finalidad.

3. Factores etiológicos • FISICOS • Radiaciones: - rayos UV • - radiación ionizante (rayos X, radiación atómica) • QUIMICOS: • Agentes alquilantes de acción directa: ciclofosfamida • Hidrocarburos aromáticos policíclicos: combustión del tabaco • Aminas aromáticas y colorantes azoicos: colorantes de alimentos • Carcinógenos naturales: micotoxinas • Nitrosaminas y amidas: conservantes • Otros: cromo, níquel, aldrina, dieldrina, amianto, cloruro de vinilo

4. VIRICOS: • Virus ADN: Papovavirus • Virus ARN: Retrovirus • GENÉTICOS: • Mutaciones espontáneas o heredadas • Aneuploidias

5. Apoptosis y proliferación tisular Proliferación = Apoptosis = Equilibrio Neoplasia Proliferación = Apoptosis Proliferación Apoptosis = Neoplasia Proliferación Apoptosis Neoplasia

6. Características de la célula tumoral • Autosuficiencia en las señales de crecimiento • Falta de sensibilidad a las señales inhibitorias de crecimiento • Potencial replicativo ilimitado • Morfología nuclear anormal • Pérdida de la función específica • Pérdida de la polaridad • Pérdida y/o modificación de Ag (Mol. de Histocompatibilidad) • Ganancia de Ag • Capacidad de invadir y metastatizar

7. Antígenos tumorales Proteínas anormales de superficie: producto de los oncogenes mutados y de los genes supresores tumorales Ag relacionados con virus Ag oncofetales (Ag carcinoembrionario) Ag de diferenciación especíiicos del tipo celular Glicolípidos y glucoproteínas de sup. celular alterada: Ag del grupo sanguíneo Ag específicos del tejido propio sobreexpresadas

8. Inmunovigilancia Mecanismo inmune de reconocimiento y destrucción de células tumorales antes de su crecimiento y multiplicación incontrolada y consecuente desarrollo de neoplasia Escape inmunológico Proceso de evasión por el cual las células tumorales eluden la vigilancia inmunológica.

9. Inmunovigilancia Inmunidad INNATA Inmunidad ADQUIRIDA RIC RIH Células NK Macrófagos: pueden destruir tumores mediante mecanismos similares a los utilizados para destruir microbios - Ac que median reacciones de ADCC - Ac que fijan C´ LT CD8+

10. Inmunovigilancia – Inmunidad Innata Interacción de célula NK con célula target que ha perdido la expresión moléculas MHC ClaseI Interacción de célula NK con célula sana

11. Inmunovigilancia – Inmunidad Adquirida El principal mecanismo de la inmunidad tumoral es la destrucción mediante muerte celular programada o apoptosis, de las células tumorales por los LT CD8+ citotóxicos TRAIL R TRAIL Célula tumoral Caspasa 8 activa LT CD8+ citotóxico Fas FasL Granzima APOPTOSIS Perforina Receptor para Granzimas CMH clase I TCR Reconocimiento mediante TCR de neoantígenos en el contexto de moléculas MHC I

12. Inmunovigilancia – Inmunidad Adquirida Destrucción de una célula tumoral mediante muerte celular programada por LT CD8+ citotóxicos.

13. Escape Inmunológico ¿Por qué ciertos tumores antigénicos escapan de la destrucción del sistema inmune? Producción de factores inmunosupresores (TGF-β, IL-10) Ausencia de moléculas co-estimulatorias Inducción de apoptosis de linfocitos T activados Inhibición o defectos de la maquinaria de procesamiento y transporte de péptidos Enmascaramiento antigénico: los Ag de la superficie celular pueden estar escondidos o enmascarados por moléculas del glucocáliz Célula tumoral LT CD8+ citotóxico Expresión de moléculas protectoras: HLA-G Pérdida o expresión reducida de moléculas MHC

14. Causa de neoplasia: Factores qcos, virus oncógenicos Célula normal Reparación del ADN adecuada Daño al ADN Esquema simplificado de la base molecular del cancer Fallo en la reparación del ADN Activación de oncogenes promotores del crecimiento Inactivación de genes supresores tumorales Alteración de genes que regulan la apoptosis Mutaciones en el genoma de las células somáticas Proliferación celular no regulada Apoptosis disminuida Expansión clonal Escape Inmune Mutaciones adicionales Progresión del tumor Invasión y metástasis

15. Tumores linfoides

16. Leucosis aviar

17. DESCANSO

18. INMUNOLOGÍA DEL TRASPLANTE

19. Tipos de injertos • Injerto autólogo o AUTOinjerto: de y al mismo individuo • Injerto singeneico o ISOinjerto: entre mellizos idénticos • Injerto alogeneico o ALOinjerto: entre individuos de la misma especie • Injerto xenogeneico o XENOinjerto: entre individuos de diferentes especies

20. Moléculas reconocidas como extrañas por el receptor • Los determinantes primarios de la sobrevida de los injertos son dos grupos de Ag de superficie celular (Ag de Histocompatibilidad) • Glicoproteínas del grupo sanguíneo principal • Ag codificados por el MHC: - Moléculas HLA Clase I y II (en humanos) • - H-2 (en ratón) • - DLA (en perros) Una de las características sobresalientes de las moléculas codificadas por el MHC es su enorme polimorfismo poblacional

21. No rechazo F1(AxB) Rechazo Injerto de piel entre ratones singénicos Endocría A Endocría B No rechazo No rechazo Rechazo

22. Mecanismos inmunológicos del rechazo de injertos RESPUESTA INMUNE ADQUIRIDA • ESPECIFICIDAD • MEMORIA

23. RIH RIC meses horas semanas días AGUDO CRÓNICO ACELERADO HIPERAGUDO Tipo de rechazo Ac LT CD4-LTCD8 Macrófagos LT memoria Ac no fijadores de C´ LT CD4-LT CD8 Cla NK Macrófagos Ac-C’ Mediadores de la RI 5 ds. Min. a hs. 2-8 sem. 6 m. / + Tiempo de aparición del rechazo Reversibilidad (con tratamiento) NO SÍ NO SÍ

24. Ej: trasplante renal Riego sanguíneo Hemorragia Rechazo Hiperagudo Muerte del injerto Mecanismo de rechazo hiperagudo RI Injerto Huésped Ac preformados (huésped) contra Ag del grupo sanguíneo y moléculas HLA del donante TROMBOSIS

25. o • o • o • o • o • o • o • o • o • o • o • o • o • o • o • o • o • o • o • o • o • o • o • o • o • o • o • o • o • o • o • o • o • o • o • o • o • o • o • o • o • Mecanismos de rechazo crónico • Inmunes • Vaso sanguíneo del injerto • Células musculares lisas • MФ • MФ • Lámina elástica interna • LT • Ac • Ac • LT • Endotelio • No inmunes • - injuria por isquemia/ reperfusión • - edad del donante • - nefrotoxicidad por drogas

26. = MHC I = MHC II = MHC I y MHC II Enfermedad Injerto vs Huésped RI Huésped Injerto Ej. Trasplante médula ósea + tratamiento inmunosupresor 3 posibilidades + + + Generación de LT citotóxicos. Ataque células nucleadas huésped Proliferación de LT Muerte Enfermedad crónica Síntesis de auto Ac Manifestaciones muco-cutáneas Compromiso sistémico (hígado/ ojo/ ap. gastrointestinal) Destrucción médula ósea

27. Apoptosis de LT activados Generación de LT reguladores Tolerancia al injerto • La tolerancia inmunológica al trasplante puede ser definida como la sobrevida a largo plazo del injerto, en ausencia de terapia inmunosupresora, en la cual el sistema inmune no desencadena una respuesta contra Ag del donante, pero se conserva la capacidad de respuesta inmune a otros Ag • Regulación extrínseca de la RI • Terapia inmunosupresora: • Ciclosporina, FK506, Rapamune • Corticoides • Ac monoclonales anti CD3, anti CD40, anti CD28

28. Excepciones al rechazo de injertos alogeneicos • SITIOS INMUNOPRIVILEGIADOS: este concepto se originó de la capacidad que muestran ciertos sitios del organismo de aceptar trasplantes alogeneicos sin generar reacciones de rechazo. • córnea • cámara anterior del ojo • retina • testículos • cerebro EL FETO ES UN INJERTO ALOGENEICO QUE NO ES RECHAZADO

29. FETO MADRE Antígenos Sistema Inmune Placenta + Reconocimiento y destrucción MATERNOS PATERNOS FETO= ALOINJERTO NO RECHAZADO

30. ¿Por qué el feto no es rechazado en el útero materno? ÚTERO MATERNO • Anticuerpos bloqueantes • Células reguladoras PLACENTA • Ausencia de expresión de moléculas MCH I • Expresa moléculas protectoras HLA-G • Se cree que “secuetra” los LT maternos • Secreta citoquinas TGF-beta, IL-4 e IL-10 • Progesterona y gonadotrofina coriónica I NMUNOSUPRESIÓN FETO • PREIMPLANTACIÓN: baja expresión MHC • POSTIMPLANTACIÓN: alpha-fetoproteína fosfolípidos