1. ASPECTS CLINIQUES DES HEMOGLOBINOPATHIES MC Receveur, service de médecine interne et des maladies tropicales, hôpital Saint-André, 31-01-2012

2. Drépanocytose • Syndromes drépanocytaires majeurs (SDM) liés à la présence d ’hémoglobine S. • SDM : formes homozygotes SS et hétérozygotes composites SC et Sßthalassémiques (0 ou +)

3. La drépanocytose • Dans la drépanocytose l ’HbA est remplacée par l’HbS • mutation au niveau du gène β de l’hémoglobine • Hb S est constituée de 2 α et 2 β anormales • GAG GTG ac glutamique valine HbS • GAG AAG ac glutamique lysine HbC

4. L’HbS est apparue de façon indépendante dans au moins 5 régions différentes, dans des environnements chromosomiques distincts appelés « haplotypes »

5. Résultats partiels d’une étude bordelaise Caractéristiques générales : 27 patients suivis en pédiatrie (2 mois à 18 ans), moyenne d’âge 8,6 ans. 24 adultes ( 18-47 ans), moyenne d’âge 29,2 ans. Répartition homme femme équilibrée: 26M/25F. Origine géographique variée

6. Données biologiques

7. Fréquence de la drépanocytose • France: 7000 patients 240 naissances /an en Ile de France, 300 en France. • Antilles: 1/8 AS ou AC 1/260 naissances • Afrique : 1/4 AS1/100 naissances

8. Physiopathologie Désoxygénation Fièvre Déshydratation HYPOXIE Falciformation Vaso-occlusion Atteintes des organes Infections Polymérisation de l’HbS Anémie hémolytique Stase ACIDOSE

9. Déshydratationérythrocytaire Polymérisationde la désoxyHbS Adhésion excessivedes GR à l’endothélium Activationdes leucocyteset des plaquettes Lésionendothélium vasculaire Vaso-occlusion Anomalies du tonus vasculaire

10. Mg Hydroxyurée Polymérisationde la désoxyHbS Adhésion excessivedes GR à l’endothélium Déshydratationérythrocytaire Activationdes leucocyteset des plaquettes Lésionendothélium vasculaire Vaso-occlusion Anomalies du tonus vasculaire NO

11. Histoire naturelle de la maladie(1) • 0 à 2 mois 1/2: asymptomatique, période mise à profit pour organiser la prise en charge précoce. • 2 mois 1/2 à 5 ans: • complications potentiellement létales : - séquestration splénique aiguë - septicémie à pneumocoque • crise douloureuse = Syndrome pied-main (dactylite) • Risque d’AVC à partir de 3 ans (concerne 10% des enfants) • 5 ans à 15 ans : - augmentation de la fréquence des crises douloureuses (CVO) • - syndrome thoracique - diminution des risques infectieux

12. Histoire naturelle de la maladie (2) Age adulte : • crises douloureuses moins fréquentes mais première cause d’hospitalisation • syndrome thoracique première cause de mortalité • diminution des risques infectieux • Complications chroniques dégénératives: mettant en jeu le pronostic vital ou fonctionnel

13. Survie comparée SS et SC 42 ans Hommes et 48 ans Femmes SS Platt OS,NEJM 1994

14. Dépistage prénatal • Mère homo ou hétérozygote → dépistage du conjoint → si lui-même hétérozygote → conseil génétique • Dépistage à faire entre la 12ème et la 15ème semaine : ADN fœtal obtenu par ponction de liquide amniotique ou biopsie placentaire : n’est licite que si les parents envisagent une IMG : c’est à eux que revient le choix, après information la + honnête possible par le médecin

15. PRISE EN CHARGE DE L’ENFANT DREPANOCYTAIRE • Le dépistage néonatal : • La prévention des infections à pneumocoque • L’éducation des parents • L’organisation des circuits de soins • Le doppler trans-crânien • Les bilans annuels

16. À partir du sang de cordon ou d’un prélèvement au talon

17. un traitement préventif précoce réduit la mortalité de la maladie

18. Causes de décès des enfants drépanocytaires Mc Gill 1978-98 USA 1.1 per 100 pt-an 11 infections (9 pneumo), 2 SSA, 1 AVC Thomas 1985-92 IdF 0.29% /an 15 infections (8 pneumo), 3 SSA, 3 AVC Benkerrou 1995-02 France 1.9% 5 infections (pneumo), 3 SSA Quinn 1983-04 Texas 0.59 per 100 pt-an 5 infections (4 pneumo), 3 STA, 2 défaillances multi-visc., 1 AVC, 1 IDM

19. Recommandations (1) • Vacciner • Antibioprophylaxie par Oracilline • Posologie : • 100 000 UI/kg/j si  10 kg • 50 000 UI/kg/j si > 10 kg • 2 à 3 fois par jour, quotidiennement • Durée • Jusqu’à l’âge de 10 ans, • Jusqu’à 15 ans si ATCD d’infections à pneumocoque, ou ORL ou bronchiques récidivantes • si splénectomie : au moins pendant les 5 ans qui suivent • Lors d’une infection, il est nécessaire de réaliser un prélèvement pour permettre, en cas d’isolement d’un pneumocoque, • l’étude de la sensibilité aux bêta-lactamines • la détermination du sérotype • L’antibiothérapie probabiliste repose sur la ceftriaxone

20. Recommandations (2)Vacciner * Voire entre 12 et 15 mois

21. fièvre > 38°5 Consulter en urgence les reconnaître douleur sévère anémie aiguë pâleur (SSA) Apprendre les urgences vitales

22. Organiser les circuits de soins • Un médecin de proximité • soins préventifs • traite urgences infectieuses (ceftriaxone), peut transfuser (séquestrations spléniques) • discerne les situations à transférer • Un centre hospitalier de référence, avec : • Un site transfusionnel • Un service de réanimation • Une unité de génétique : conseil génétique, diagnostic prénatal

24. Les transfusions érythrocytaires mensuelles préviennent très efficacement le risque d’AVCchez les enfants ayant un DTC pathologique

25. Bilans annuels • Radio thorax + bassin face • Echo cœur • Echo hépatique • Examen ophtalmo ± angiographie rétinienne • Iono sang, NFS-plaquettes-réticulocytes, Bilan hépatique, sérologies virales

26. Recherche de facteurs prédictifs d’une drépanocytose grave (Miller NEJM 2000) Définition d’une drépanocytose grave : Décès (0.29% personne/année en France en 96) AVC > 3 CVO hospitalisées par an STA à répétition

27. Recherche de facteurs prédictifs d’une drépanocytose grave (Miller NEJM 2000)

28. Causes de décès adulte (n = 61) 1)Accidents vaso-occlusifs : 27 (44 %) 2) Infection documentée : 10 (16 %) 3) Complication chronique : 10 (16 %) 4) Autres causes : 6 (10 %) 5) Causes inconnues : 8 (13 %) Perronne V et al, Haematol J, 2002

29. Principales complications vaso-occlusives • CVO osseuse • Sd thoracique • Priapisme • Accidents neurologiques • Nécrose médullaire • Infarctus musculaire Fréquence, gravité

30. La douleur 90% des causes d’hospitalisation Identifiée à la maladie; Ou l’inverse. Elle tend à faire partie de la représentation identitaire du patient lui-même, de façon parfois assez profonde dans les formes sévères

31. Les différents types de douleurs • 1. douleurs aiguës de la vaso-occlusion • crise vaso-occlusive (CVO) • syndrome thoracique • priapisme • 2. douleurs chroniques: • ostéonécrose ( hanche, épaule...) • ulcère de jambe

32. Crise vaso-occlusive : physiopathologie Hypoxie Acidose Déshydratation Fièvre Polymérisation HbS Ischémie Inflammation falciformation

33. La crise vaso-occlusive • Survenue inopinée • facteurs déclenchants à rechercher • localisée ou diffuse • intensité très variable Nbr de crise/an 0 2 >3 homozygote SS 30% 60% 10% hétérozygote SC 50% 48% 2%

34. Les facteurs déclenchants des CVO • l’hypoxie (avion, voyage en altitude, ronflement, hypertrophie amygdalienne…) • la déshydratation (la chaleur, la fièvre, l ’alcool ) • les changements de température • les infections (favorisent l ’acidose et la fièvre) • les efforts physiques • le stress • la fièvre

35. Caractéristiques de la CVO de l’adulte 66 malades consécutifs  Age : 27 ± 7 ans Durée crise avant hospi : 30 ± 14 h EVA : 72 ± 16 mm T° C : ≥ 38°C dans 12% des cas

36. Caractéristiques de la CVO de l’adulte 66 malades consécutifs Répartition des sites douloureux Crâne, mandibule: 3 % Membres supérieurs: 45 % Gril costal: 14 % Rachis: 55 % Membres inférieurs: 68 %

37. Caractéristiques de la CVO de l’adulte 66 malades consécutifs Caractéristiques biologiques Valeur pronostique?

38. Crise vaso-occlusive Traitement 1) Calmer la douleur 2) Hydrater 3) Apporter des folates 4) Oxygène ? 5) Transfusion ????? 6) AINS ?????

39. Caractéristiques de la CVO de l’adulte 66 malades consécutifs Evolution  Durée moyenne de la crise : 69 ± 41 heures  Nécessité d’une transfusion : 8/66 (12 %)  Survenue d’un Sd thoracique : 5/66 (8 %)  Nécessité d’une réhospitalisation : 9/66 (14 %)

40. Kétoprofène versus Placébo en double insu au cours de la CVO de l’adulte Pourcentage de succès dans chaque groupe Non significatif Pas de différence significative entre les 2 groupes

41. PCA • patient control analgesia • pompe à morphine auto-injectable par les patients • surtout utilisée en post-opératoire • les patients s’administrent des petites doses de morphine avec un intervalle de sécurité • Dans notre expérience dose continue nécessaire

42. Syndrome thoracique aigu • Définition : douleur thoracique, dyspnée, fièvre, infiltrat pulmonaire. • 1ère cause de mortalité adulte jeune. • Physiopathologie : hypoventilation +++ • * Atteinte costale : infarctus • * Atteinte sous diaphragmatique : chirurgie abdominale +++ • * Infection 10 % • * Embolie graisseuse(>5 % macrophages avec graisse) : 78% (LBA) ; crachats induits • * Vaso-occlusion in situ

43. Syndrome thoracique aigu Physiopathologie complexe et non univoque Thrombose in situ Infection Hypoventilation (atélectasie) Embolie graisseuse

44. Traitement • Diagnostic différentiel : embolie pulmonaire • Traitement : O2, antalgiques, antibiotiques : Amoxycilline 100mg/kg - Echange transfusionnel si critères de gravité (PaO2 < 70mmHg), évolution au delà de 48h. • Ventilation non invasive limiter atélectasie, hypoventilation 72h,versus traitement conventionnel. Utilité dans les infarctus costaux pour éviter le STA

45. Priapisme • complication fréquente: 6% des enfants 42% des adultes • deux modes ; -les priapismes intermittents,spontanément résolutifs en moins de trois heures -les priapismes aigus source d’ impuissance par sclérose des corps caverneux. • Protocole de prise en charge du priapisme : -commencer un traitement per os par Effortil (étiléfrine) dès que les épisodes intermittents apparaissent • Posologie : Enfant < 12 ans 0.25 mg/kg Adulte 30mg/j

46. Traitement du priapisme aigu • L’évaluation du temps écoulé depuis le début du priapisme: • si < à 3 heures :injection en intracaverneux, 0.6 ml d’une amp. d’Etiléfrine à répéter 20 min plus tard si la détumescence ne se produit pas. • si > à 3 heures il faut d’abord drainer les corps caverneux , il s’agit d’évacuer par écoulement le sang, sans aspirer ni laver, puis d’injecter l’Etiléfrine.

47. Auteurs Nb patients Diminution vol oligospermie asthénospermie tératospermie Nahoum & coll (1980) 12 16% 16% 100% 91% Friedman & coll. (1974) 4 100%normal 3/4 NP NP Agbaraji & coll (1988) 25 68% 44% 56% 100% Osegbe & coll. (1981) 23 NS 16/23 19/23 19/23 Modebe & coll, (1995) 22 NS 57% 67% 42% INFERTILITE MASCULINE ET DREPANOCYTOSE NP: non précisé NS : non significatif

48. Les septicémies • Un risque permanent même chez l’adulte • Le problème des infections nosocomiales est croissant • Profil très différent comparé à celui des enfants: peu de Strepto. pneum. • Reste une cause notable de décès • De fréquents foyers secondaires ostéo-articulaires

49. Total Communautaire Nosocomiale N de souches 56 31 (55%) 25 (45%) Cocci Gram + Pneumocoque Staph; MS Staph.MR Streptocoque 28 (50%) 6(10.7%) 18 (32%) 1 3 16 6 (19%) 7 (22.5%) 0 3 12 0 11 (44%) 1 0 Bacilles Gram – Entérobactéries Salmonelles Pseudomonas Acinétobacter 28 (50%) 17 (30%) 6 (10.7%) 2 3 15 10 (32%) 5 0 0 13 7 1 2 3 Bactériologie

50. Evolution de la septicémie • Décès: 6% • Foyer secondaire: 28% Initial, ou + rarement retardé