LA NEUTROPENIA FEBBRILE

1. LA NEUTROPENIA FEBBRILE Anna Marina Liberati Istituto di Medicina Interna e Scienze Oncologiche Policlinico Monteluce Perugia

2. ORIGINE DELLE INFEZIONI NEL PAZIENTE ONCOEMATOLOGICO TERAPIA ANTIBIOTICA MALATTIA DI BASE CHEMIOTERAPIA Aria Cibo COLONIZZAZIONE Contatti Acqua Difese dell’ospite Virulenza Microbica Alterazione barriere INFEZIONE

3. LE INFEZIONI NEL PAZIENTE ONCOEMATOLOGICO ALTA MORBIDITA’ E MORTALITA’ CAUSA DI GRAVE COMPROMISSIONE DELLA QUALITA’ DELLA VITA COSTI ELEVATI CONNESSI

4. FATTORI PREDISPONENTI ALLE INFEZIONI NEL PAZIENTE NEOPLASTICO • GRANULOCITOPENIA; • ALTERAZIONE DEL SISTEMA LINFOIDE: • IMMUNITA’ CELLULARE; • IMMUNITA’ UMORALE; • FUNZIONE SPLENICA. • ALTERAZIONE DELLE BARRIERE MECCANICHE • ALTRE CAUSE DIPENDENTI DALLA NEOPLASIA • LESIONI OSTRUTTIVE; • ALTERAZIONI DEL S.N.C. • COLONIZZAZIONE BATTERICA NOSOCOMIALE

5. PREDOMINANT PATHOGENS IN COMPROMISED PATIENTS: ASSOCIATION WITH SELECTED DEFECTS IN HOST DEFENCE(Rubin M et al. in Hematology: basic principles. Churchill Livingstone)

6. LE CARATTERISTICHE DELL’OSPITE Alto rischio vs. Basso rischio VARIABILI DA TENERE PRESENTI: • Neutropenia (durata, andamento, entità); • Malattia di base (LA, TMO, vs. Linf.,T. solidi); • Comorbidità.

7. FATTORI DETERMINANTI LA “FASCIA DI RISCHIO” Neutropenia < 500/mmc < 7 giorni durata <500/mmc > 7 giorni durata Controllata Tum.solidi, linfomi Non Controllata Leucosi acute, TMO Neoplasia Assenti Fatt. di Comorbidità Presenti BASSO RISCHIO ALTO RISCHIO

8. BASSO Rischio ALTO Rischio New England Journal of Medicine, 2005

9. L’EPIDEMIOLOGIA BATTERICA GRAM-POSITIVI vs. GRAM-NEGATIVI

10. Studi GIMEMA Infection program (1989-1999)AGENTI EZIOLOGICI DELLE BATTERIEMIE • EPISODI FEBBRILI ESAMINATI • 79 % Leucosi Acute • 100% Neutropenia ad alto rischio

11. BATTERIEMIE STUDI GIMEMA I, II, IV, VI Anni

12. Andamento nel tempo delle batteriemie monomicrobiche negli studi dell’IATCG-EORTC

13. POSSIBILI CAUSE LEGATE ALL’INCREMETO DI INFEZIONI DA GRAM-POSITIVI NEI PAZIENTI NEUTROPENICI • Schemi di chemioterapia più aggressivi • Ospedalizzazioni protratte • Grave neutropenia • Mucosite • Maggiore uso di dispositivi/manovre invasive CVC • Uso estensivo di antibiotici Profilassi (chinoloni, cotrimoxazolo) Terapia (antibiotici ad ampio spettro p.e. Cefalosporine III° generazione) • Infezioni virali (herpes simplex) Alterazione dell’integrità dele barriere mucose

14. Acute Leukemia and HSCT patients Characteristic of bacterial isolates 47% 33% 4% Bucaneve and GIMEMA. New England Journal of Medicine, 2005

15. DUE PRINCIPALI TIPI DI APPROCCIO PREVENZIONE (PROFILASSI) TRATTAMENTO (TERAPIA)

16. TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA

17. LE STRATEGIE DI INTERVENTO SULLE INFEZIONI NEL PAZIENTE ONCOEMATOLOGICO HANNO SUBITO NEL TEMPO MODIFICAZIONI IMPORTANTI IN RAGIONE DI CAMBIAMENTI INTERVENUTI: • nelle caratteristiche della popolazione • da trattare (ospite) • nella epidemiologia batterica • nella disponibilità di nuovi farmaci

18. TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA : RAGIONI ACCETTABILI DIFFICOLTA’ DIAGNOSTICA : • clinica oligo-paucisintomatica; • esami strumentali non disponibili in tempi brevi o non fattibili; • esami microbiologici non disponibili in tempi brevi o non fattibili. ATTESA GIUDICATA INACCETTABILE : • per i tempi troppo lunghi richiesti dagli accertamenti strumentali-laboratoristici; • per la gravita’ delle condizioni del paziente; • per le caratteristiche del paziente (alto rischio).

19. TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA: CARATTERISTICHE 1. Ampio spettro, diretto contro tutti i potenziali patogeni batterici (conoscere l’epidemiologia locale e dell’ospite) 2. Elevati livelli di batteriocidia 3. Efficacia nei neutropenici 4. Scarsa tossicità 5. Basso potenziale di emergenza di resistenze 6. Livelli plasmatici monitorabili 7 Basso costo

20. TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA:POSSIBILI OPZIONI • TERAPIA Orale: • Amoxicillina/Ac. Clavulanico+Ciprofloxacin • MONOTERAPIA e.v. : • Ceftazidime, Imipenem, Meropenem, Cefepime, • Piperacillina-Tazobactam • +/- GLICOPEPTIDE(Vancomicina, Teicoplanina) • TERAPIA COMBINATA e.v.: • Beta-lattamico antipseudomonas/Carbapenemico + Aminoglicoside • +/- GLICOPEPTIDE(Vancomicina, Teicoplanina)

21. FATTORI DETERMINANTI LA “FASCIA DI RISCHIO” Neutropenia < 500/mmc < 7 giorni durata <500/mmc > 7 giorni durata Controllata Tum.solidi, linfomi Non Controllata Leucosi acute, TMO Neoplasia Assenti Fatt. di Comorbidità Presenti BASSO RISCHIO ALTO RISCHIO

22. TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA:POSSIBILI OPZIONI PER IL PAZIENTE NEUTROPENICO “BASSO RISCHIO” • MONOTERAPIA e.v./orale • - terapia e.v. ambulatoriale • - terapia sequenziale : e.v. orale • - terapia orale iniziale

23. TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA:POSSIBILI OPZIONI PERIL PAZIENTE NEUTROPENICO“ALTO RISCHIO” • TERAPIA COMBINATA e.v.: • Beta-lattamico antipseudomonas/ carbapenemico + Aminoglicoside • MONOTERAPIA e.v. : • Ceftazidime, Imipenem, Meropenem, Cefepime, Piperacillina-Tazobactam • +/- GLICOPEPTIDE(Vancomicina, Teicoplanina)

25. Piperacillin/Tazob.

26. E’ UTILE ASSOCIARE UN GLICOPEPTIDE NELLO SCHEMA DI TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA DI PRIMA LINEA ?

27. Piperacillin/Tazob.

28. L’uso dei glicopeptidi nel paziente neutropenico • Studi clinici randomizzati (17) • Metaanalisi • Paul et al JAC 2005; 55:436-444 • Vardakas Lancet Infect Dis 2005; 5:431-439 • “linee guida”

29. L’uso dei glicopeptidi nel paziente neutropenico: STUDI CLINICI RANDOMIZZATI

30. CONCLUSIONI A better outcome regarding treatment success, without modification of the initial regimen, was accomplished with the inclusion of a glycopeptide in the empirical therapy; this better outcome applied to the full set of studied patients (OR=1·63, 95% CI 1·17–2·28), as well as in three important subsets of patients—those with microbiologically documented infections (2·03, 1·39–2·97), patients with bacteraemia (1·80, 1·23–2·63), and patients with severe neutropenia, defined as a white blood cell count below 100 cells/µL (2·24, 1·15–4·39). 1) 2a) However, mortality was not different in the compared groups (0·67, 0·42–1·05). Overall treatment success was not different if a glycopeptide was added to the antimicrobial regimen in the case of continuation of fever 72 hours or more after the start of treatment (1·02, 0·68–1·52). Also, the inclusion of a glycopeptide in the empirical regimen did not lead to a difference regarding time to defervesence. 2b) Adverse effects (4·98, 2·91–8·55), including nephrotoxicity (2·10, 1·12–3·95), were more common in the group receiving a glycopeptide as part of the empirical treatment. In conclusion, our meta-analysis suggests that there are good reasons why glycopeptides should not be routinely used as part of the initial empirical treatment of febrile neutropenic patients. 3)

31. QUANDO E’ UTILE ASSOCIARE UN GLICOPEPTIDE NELLO SCHEMA DI TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA DI PRIMA LINEA ?

32. Piperacillin/Tazob.

33. INCLUSION OF A GLYCOPEPTIDE IN THE INITIAL EMPIRICAL THERAPY REGIMEN(CDC, 1995) • Clinically suspected serious catheter related infections (e.g. bacteremia, cellulitis) • Known colonization with penicillin-resistant S. aureus • Positive results of blood culture for gram-positive bacteria before final identification and susceptibility testing • Hypotension or other evidence of cardiovascular impairment

34. INCLUSION OF A GLYCOPEPTIDE IN THE INITIAL EMPIRICAL THERAPY REGIMEN(IDSA, 2002) • Development of hypotension or shock • Known colonisation with MRSA or Penic. Resistant Pneumococcus • Positive results for G+ before identification • Clinically supected serious Catheter related infection (e.g cellulitis, bacteremia) • (Institutions with high rate of infections due to MRSA or Penic. Resistant Strept.)

35. FATTORI CHE INFLUENZANO LA INTRODUZIONE PRECOCE DI UN GLICOPEPTIDE NEI PAZIENTI NEUTROPENICI: RISULTATI DEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI • PRO • Situazione epidemiologica (resistenze) • Sospetta/accertata infezione del catetere venoso centrale • Colonizzazione da parte di germi penicillinocefalosporin resistenti • Minor numero di infezioni successive (superinfezioni, reinfezioni) • Migliori risposta nel caso di pazienti con neutropenia prolungata • CONTRO • Relativamente bassa letalità delle infezioni da gram-positivi • Risposta clinica positiva (miglioramento del quadro clinico, bassa mortalità) se i glicopeptidi introdotti dopo la documentazione microbiologica • Maggiore tossicità • Maggiori costi

36. E’ UTILE ASSOCIARE UN GLICOPEPTIDE IN CASO DI FEBBRE PERSISTENTE NON RESPONSIVA AD UN TRATTAMENTO ANTIBIOTICO DI PRIMA LINEA?

37. ADDITION OF A GLYCOPEPTIDE IN PERSISTENTLY FEBRILE NEUTROPENIC PATIENTS (IDSA, 2002) • Development of hypotension or shock • Documented infections due to Gram + resistant to broad-spectrum antibiotics • Clinically documented infections potentially due to Gram + resistant bacteria (e.g Catheter related infection or cellulitis)

38. CONCLUSIONI - 1

39. CONCLUSIONI - 2

40. Quali sono i vantaggi ed il razionale dell’associazione beta-lattamico + aminoglicoside ?

41. Uso degli antibiotici nei pazienti neutropenici oncoematologici: Razionale della associazione beta-lattamico + aminoglicoside • Copertura antibiotica ampio spettro; • concentrazioni battericide; • effetto sinergico; • prevenzione delle resistenze.

43. Clinical Infectious Diseases 2001; 33:1295-301

44. Betalactam monotherapy versus betalactam-aminoglycoside combination therapy in cancer patients with neutropenia Paul M, Soares-Weiser K, Grozinsky S, Leibovici L The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 3 46 RCT; 7642 patients; 583 bacteremic episodes; 58 with Ps. aeruginosa

45. Results • Primary outcome measure: all cause mortality No significant difference between monotherapy and combination (also in six subgroups): RR 0.85 • Secondary outcome measure: treatment failure no difference in 9 trials comparing the same betalactam RR 1.12 advantage to monotherapy in 37 trials comparing different betalactams (mainly for patients with documented infection or with hemat. malignancy) RR 0.86 advantage to combination treatment in patients with severe neutropenia RR 1.49 • Superinfections bacterial: no difference fungal: more frequent in combination group (not significantly different) • Adverse events significantly more frequent in combination group RR 0.42 for nephrotoxicity (risk higher also in trials using OD regimens- RR 0.20) discontinuation of study drugs more often in combination group Paul M, et al. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 3.

46. Monotherapy or aminoglycoside-containing combinations for empirical treatment of febrile neutropenic patients: a meta-analysis Furno P, Bucaneve G, Del Favero A The Lancet Infectious Diseases, Vol 2, April 2002 29 RCT, 4795 febrile episodes, subset of 1029 bacteremic episodes Monotherapy is as effective as combination of betalactam plus aminoglycoside

47. E’ obbligatoriamente necessario usare un aminoglicoside nel trattamento di prima linea del paziente neutropenico febbrile ? Nessun vantaggio della terapia di combinazione (beta-lattamico + AG) AG aumenta la tossicità ed il costo della terapia

48. Quale è la migliore modalità di somministrazione degli aminoglicosidi nei pazienti neutropenici (monosomministrazione o dosi multiple) ? • Meta-analysis (Hatala et al., CID, 1997, May; 24, (5), p. 810-5 • Comparison of Once Daily dosing with standard multiple dosing regimen • Singola somministrazione giornaliera è efficace nei pazienti neutropenici

49. Quando utilizzare un beta-lattamico anti-pseudomonas ?

50. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (v. 1.2004) Combinazione con beta-lattamico antipseunomonas se : • Documentazione di una infezione da Pseudomonas spp • Rischio elevato di infezioni da Ps. aeruginosa (infezione precedente, ectima gangrenoso, sospetto di infezione invasiva) • Paziente clinicamente instabile (p.e. ipotensione) con febbre persistente