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BIOQUÍMICA I 1º ano de Medicina Ensino teórico 2007/2008

BIOQUÍMICA I 1º ano de Medicina Ensino teórico 2007/2008. 17ª aula teórica Fosforilação oxidativa II. Capítulo 18 – Stryer, Biochemistry, 5ª edição. 19-11-07. Objectivos. Descrever a síntese de ATP e explicar o envolvimento da força protomotriz (Teoria quimiosmótica)

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BIOQUÍMICA I 1º ano de Medicina Ensino teórico 2007/2008

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Presentation Transcript

  1. BIOQUÍMICA I 1º ano de Medicina Ensino teórico 2007/2008 17ª aula teórica Fosforilação oxidativa II Capítulo 18 – Stryer, Biochemistry, 5ª edição 19-11-07

  2. Objectivos • Descrever a síntese de ATP e explicar o envolvimento da força protomotriz (Teoria quimiosmótica) • Analisar os mecanismos de controlo da fosforilação oxidativa • Explicar o efeito de inibidores e desacopladores da cadeia respiratória mitocondrial • Avaliar a formação de espécies reactivas de oxigénio (ROS) e stresse oxidativo

  3. Molecular Cell Biology 4.0 1602 (CRM)

  4. Utilização do gradiente protónico para a síntese de ATP Potencial membrana mitocondrial (m) elevado (-180 mV) Gradiente de protões + Potencial eléctrico  Força ‘proto-motriz’ Espaço intermembranar

  5. Teoria Quimiosmótica 3 H+ Fluxo de H+  pH (gradiente H+) e m = potencial MIT (gradiente eléctrico) FADH2 UQH2 2

  6. Síntese de ATP (ATP sintetase) Os H+ fluem para a matriz via F0 rotação de c e alteração conformacional de F1 ()  síntese de ATP

  7. Síntese de ATP (F1): Produção de 3 ATP por cada volta completa da subunidade  Síntese de ATP: Rotação de c (F0) – fluxo H+ + Alteração conformacional de  associada a  ()

  8. Síntese de ATP Sistema da fosfato translocase: simporte de H2PO4- e H+ para a matriz Para a produção de 1 ATP são transportados 4H+ para a matriz 3 Translocase ATP/ADP (= ANT)

  9. Molecular Cell Biology 4.0 1603 (síntese ATP)

  10. O consumo de oxigénio depende da presença de ADP

  11. Produção de ATP após oxidação de NADH e FADH2 Síntese de 1 ATP (ATPsintetase): 3 H+ voltam à matriz Simporte H2PO4-/H+: 1 H+volta à matriz 4 H+/ 1 ATP 1 NADH  12 H+ na matriz 12/4  fluxo de 3 ATP/NADH Se 1 NADH  10 H+ na matriz 10/4  fluxo de 2,5 ATP/NADH 1 FADH2 8 H+ na matriz 8/4  fluxo de 2 ATP/FADH2 Se 1 FADH2 6 H+ na matriz 6/4  fluxo de 1,5 ATP/FADH2

  12. Síntese de ATP Glicólise  C. Krebs  Fosforilação oxidativa + 32 36 Oxidação completa da Glucose Se “shuttle” NADH é malato/aspartato  > nº moléculas ATP (38)

  13. Desacopladores da CRM FCCP DNP (2,4-dinitrofenol) Proteínas desacopladoras UCP-(1-5)

  14. Activação da UCP-1 e adaptação ao frio • Proteínas desacopladoras (Termogenina) • - hibernação, recém-nascidos, adaptação ao frio • UCP-1 (tecido adiposo castanho) • UCP-2; UCP-3 (músculo esquelético); UCP-4; UCP-5

  15. Activação da UCP e eficiência cardíaca Mitochondrial uncoupling: a key contributor to reduced cardiac efficiency in Diabetes Boudina et al., Physiology (2006), 21: 250-258

  16. MEM H+ H+ H+ H+ G3PDHm G3P DHAP 2 e- I 2 e- QH2 C antimicina Q IV MIM III e- e- QH II CN-, azida Pi Matriz rotenona, amital O2 Malonato 3-NP O2 2 e- ADP H2O oligomicina NADH 2 e- SUCCINATO e- O2.- ATP O2 MnSOD .NO .OH mtDNA ONOO- H2O2 Fe2+ 2 GSH Catalase GSHR SeGlPx Sub-unidades MRC danificadas GSSG Falência Energética H2O Morte Celular Produção de radicais livres pela mitocôndria Inibidores da CRM Grazina M & Oliveira CR, Envelhecer Vivendo, 2001

  17. DEFESAS ANTIOXIDANTES ESPÉCIES REACTIVAS DE OXIGÉNIO (ROS) STRESS OXIDATIVO Glutatião peroxidase Glutatião reductase Catalase Superóxido dismutase GSH Vit C, E HO● O2●- H2O2 … MORTE CELULAR

  18. DOENÇA DE ALZHEIMER Teoria dos radicais livres Antioxidantes ROS Stresse Oxidativo Lesão de ácidos nucleicos lípidos proteínas

  19. DOENÇA DE ALZHEIMER Teoria mitocondrial Factores Genéticos Factores Ambientais ROS ROS Declínio da função mitocondrial ao longo da idade NEURODEGENERESCÊNCIA

  20. CITOPATIAS MITOCONDRIAIS OU DOENÇAS DA CRM/OXPHOS • Todas as células necessitam de ATP • Diferentes tecidos com diferentes necessidades energéticas • NÍVEL ENERGÉTICO CRÍTICO PARA O APARECIMENTO DA DOENÇA Münnich et al., 2001

  21. Mitocôndria Central energética das células

  22. Bibliografia Adicional • Hidratos de carbono: • - Lehninger, 3ª Ed, 2000, Cap.9 • McKee, 3ª Ed, 2003, Cap.7 • Devlin TM, 4ª Ed, 1997, Cap. 8 • Glicólise, glicogenólise, via das pentoses: • - Lehninger, 3ª Ed, 2000, Cap.15 • McKee, 3ª Ed, 2003, Cap.8 • Devlin TM, 4ª Ed, 1997, Cap. 7-8 • PDH, TCA: • - Lehninger, 3ª Ed, 2000, Cap.16 (até pág 588) • McKee, 3ª Ed, 2003, Cap.9 • Devlin TM, 4ª Ed, 1997, Cap. 6 • Fosforilação oxidativa: • - Lehninger, 3ª Ed, 2000, Cap. 19, pp 659-689 • McKee, 3ª Ed, 2003, Cap. 10, pp 298-330 • Devlin TM, 4ª Ed, 1997, Cap. 6 • Baynes JW, 2ª Ed, 2005, Cap. 8

  23. BIOQUÍMICA I 1º ano de Medicina Ensino teórico 2007/2008 18ª aula teórica REVISÕES 20-11-07

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