II CURSO-TALLER DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS

1. II CURSO-TALLER DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS Pamplona Febrero 2009

2. Hepatitis vírica P. Crusells Hospital clínico Universitario Zaragoza

3. Planteamiento • Contestar a interrogantes que se plantean en la practica clínica habitual • Por parte del clínico • Por parte del paciente • Por parte de otros especialistas

4. Escenarios clínicos • Escenario clínico 1 • Hepatitis en embarazo • VHC • VHB • Escenario clínico 2 • Actitud ante hepatitis crónica B • Escenario clínico 3 • Efectos secundarios tratamiento VHC

5. Escenario clínico 1 GESTANTE CON INFECCIÓN VHC

6. Mujer de 28 años, durante su primer embarazo se detecta anti VHC + • Aborto espontaneo a las 14 semanas • Exploración física normal • Analítica: GOT 23, GPT 25. Anti VHC +, RNA VHC +

7. 1ª cuestión¿es necesario confirmar por RNA la positividad del anti-VHC? 1ª cuestión¿es necesario confirmar por RNA la positividad del anti-VHC? • Siempre • No es necesario • En dependencia de la situación inmunológica de la paciente • Siempre • No es necesario • En dependencia de la situación inmunológica de la paciente 30% 33% 37% Tiene Vd. 10 segundos

8. Inmunocompetente Anti-VHC Negativo Positivo RNA VHC Positivo Negativo Infección VHC Repetir RNA VHC 3-6 m Diagnóstico Infección Virus C

9. Inmunodeprimido RNA VHC Positivo Negativo Infección VHC Repetir RNA VHC en 3—6 meses Diagnóstico Infección Virus C

10. La paciente nos cuestiona una serie de aspectos no aclarados por el obstetra

11. 2ª cuestión¿ mi pareja se debe realizar análisis ? 2ª cuestión¿ mi pareja se debe realizar análisis ? • No es necesario • Si porque el riesgo de contagio es elevado • Sí, aunque el riesgo de contagio es bajo • No es necesario • Si porque el riesgo de contagio es elevado • Sí, aunque el riesgo de contagio es bajo 30% 33% 37% 10 Tiene Vd. segundos

12. VHC Epidemiología Transmisión familiar Poco probable Transmisión sexual No es necesario cambiar hábitos Realizar anti-VHC a la pareja DESMENTIR LA VIA SEXUAL

13. Transmisión sexual VHC Thomas 1995

14. 3ª cuestión ¿el aborto ha sido consecuencia de la infección VHC ?¿sí vuelvo a quedar embarazada en un futuro, que riesgo tiene mi hijo ? 3ª cuestión ¿el aborto ha sido consecuencia de la infección VHC ?¿sí vuelvo a quedar embarazada en un futuro, que riesgo tiene mi hijo ? • Sí, el aborto se ha producido a consecuencia de la infección VHC y existe riesgo elevado de infección en futuro embarazo • Probablemente el aborto no ha tenido relación con la infección VHC y existe riesgo bajo de infección en futuro embarazo • Sí que ha tenido relación la infección VHC con el aborto y en proximo embarazo conviene plantearse cesárea de entrada • Sí, el aborto se ha producido a consecuencia de la infección VHC y existe riesgo elevado de infección en futuro embarazo • Probablemente el aborto no ha tenido relación con la infección VHC y existe riesgo bajo de infección en futuro embarazo • Sí que ha tenido relación la infección VHC con el aborto y en proximo embarazo conviene plantearse cesárea de entrada 34% 31% 35% 10 Tiene Vd. segundos

15. Datos objetivos • El líquido amniótico no tiene VHC pero los hijos de madres con amniocentesis tienen más posibilidades de VHC + • No demostrado suficientemente el momento de transmisión (transplacentaria o parto) • Carga viral: principal factor condicionante de transmisión, pero desconocido el dintel exacto de riesgo significativo • Otros factores • Instrumentalización o partos complicados • Cesárea • no se recomienda como prevención en mujeres no VIH, no existe evidencia de su eficacia • Efecto protector en coinfectadas • No se ha demostrado aumento de riesgo de transmisión con lactancia

16. Transmisión perinatal Incidencia Varía de unos estudios a otros, en función de: • tipo de población seleccionada (practica de riesgo para la adquisición de la infección) • presencia de factores que podrían aumentar riesgo de tv • coinfección VIH • nivel de cv VHC Revision de 976 niños de 28 estudios diferentes • VIH negativas: riesgo de tv 5% • VIH positivas y mujeres con viremia VHC durante gestación y sobre todo en el parto: riesgo tv 15% Metaanalisis 2003. Ausencia de transmisión vertical, incluso en pac. VIH, si no eran virémicas respecto al VHC

17. Transmisión perinatal Thomas 1998

18. En resumen … • Riesgo muy bajo en inmunocompetentes • Más alto, sí carga viral elevada • Muy alto en coinfección VIH

19. Se recomienda: • Determinación a toda gestante de Ac VHC, sí inmunosupresión, determinación RNA VHC • Sí indicación de tto para VHC hacerlo previamente al embarazo • Teratogenicidad de interferon y ribavirina • Esperar mínimo 6 meses tras finalizar tto antes de intentar el embarazo • Conocer viremia plasmatica VHC, aunque durante el embarazo no se vaya a incidir sobre ella, para evitar partos prolongados o con mucha instrumentalización • No hay aún datos suficientes para indicar cesarea electiva de manera general solo en función de la infección materna por el VIH

20. 4ª cuestión ¿qué determinaciones habría que hacer en el recién nacido y que interpretación tienen? 4ª cuestión ¿qué determinaciones habría que hacer en el recién nacido y que interpretación tienen? • Serología VHC y RNA al mes y a los 6 meses positiva indica infección en recién nacido • Una determinación de serología positiva a los 18 meses indica infección en el recién nacido • Se precisan dos determinaciones positivas de serología y/o PCR a los 18 meses para afirmar que existe infección en el recién nacido • Serología VHC y RNA al mes y a los 6 meses positiva indica infección en recién nacido • Una determinación de serología positiva a los 18 meses indica infección en el recién nacido • Se precisan dos determinaciones positivas de serología y/o PCR a los 18 meses para afirmar que existe infección en el recién nacido 34% 24% 42% 10 Tiene Vd. segundos

21. La transmisión de los Ac maternos es la regla • Ac maternos pueden no aclarar hasta los 18-24 meses • 37´5% de niños no infectados negativizan Ig G VHC a los 6 meses • 88% a los 12 meses • rn de madres con viremia VHC negativizan más tarde que los de no virémicas. determinación de viremia durante primeros meses de vida puede no ser util para identificar a niños cronicamente enfermos, existe un porcentaje de niños, con PCR para VHC + inicialmente, que aclara el virus sin ninguna intervención terapeútica niño infectado VHC dos determinaciones positivas de PCR y/o serologia para VHC a los 18 meses

22. Escenario clínico 2 Gestante con infección VHB

23. Mujer natural de Guinea • 28 años • Gestación de 32 semanas • VIH negativa • Transaminasas normales • Serología VHB • HBsAg positivo • HBeAg negativo

24. 1ª cuestión¿cuál sería la valoración inicial? • Se trata de una infección crónica, no es necesario ninguna acción en relación a su infección VHB • Iniciaremos tratamiento de VHB a la madre, lo antes posible • Realizaremos PCR VHB a la madre, inmunización en el recién nacido, y valoración de tratamiento a la madre tras el parto 10 Tiene Vd. segundos

25. Hepatitis B durante el embarazo • Posibles situaciones: • Hepatitis B aguda • Exacerbación de infección latente • Hepatitis B crónica No riesgo superior a mujer no embarazada tampoco riesgo de complicaciones fetales (aborto, parto prematuro o anomalias congénitas) Transmisión placentaria, rara tras infección aguda autolimitada en fases precoces Unicamente debe evitarse el riesgo de transmisión del virus al recién nacido mediante inmunoprofilaxis pasivo-activa

26. Riesgo de transmisión vertical • En ausencia de medidas de inmunoprofilaxis: • cercano al 90% sí madre HBsAg (+) y HBeAg (+) • se reduce notablemente sí HBeAg (-) • puede incrementarse sí alto nivel de viremia • no definido nivel de viremia que incrementa riesgo de TV • practicamente nulo en hijos de mujeres portadoras de HBsAg sin replicación viral (ADN VHB negativo)

27. 2ª cuestión¿qué actitud terapéutica nos plantearemos en el recién nacido? • Vacuna hepatitis B, según calendario vacunal vigente • Administración de gammaglobulina al nacer y primera dosis de vacuna con dosis de recuerdo al mes y a los 6 meses • Realizar serología VHB y sí HBsAg +, administrar inmunoglobulina antiB 10 Tiene Vd. segundos

28. Profilaxis de VHB en recien nacidos de madre portadora • Administración en primeras 12 h. una dosis de vacuna antihepatitis B junto a 100 U de globulina antiHBs, una en cada muslo, seguida de nueva dosis de vacuna al mes y sexto mes • Riesgo de infección rn practicamente nulo sí madre antiHBe(+) • 30% si madre HBeAg (+) con viremia elevada

29. Recomendaciones AEP • Serologia completa VHB a toda gestante. Si llega al parto desconociendo su situación VHB, realización lo antes posible • ADN VHB en toda gestante HbsAg independientemente del resultado de HbeAg • Recién nacido de madre HBsAg : inmunoglobulina específicaVHB en las primeras 12 h de vida y simultaneamente vacunación, dosis de recuerdo al mes y 6 m.

30. FDA Existe una cantidad considerable de datos sobre seguridad en embarazadas VIH que han recibido TDF y / ó 3TC ó FTC CATEGORÍA C 3TC, ADV y ETV CATEGORÍA B TDF y LdT

31. European Association for the Study of the liver (EASL) • Considerable número de datos de seguridad en embarazadas VIH + que han recibido tenofovir y/o lamivudina o emtricitabina • Lamivudina durante el ultimo trimestre de gestacion en HBsAg + con altos niveles de viremia reduce riesgo de transmisión intrauterina y perinatal de VHB, ademas de inmunoglobulina y vacunación al niño • Se puede considerar también Tenofovir, Tenofovir con Emtricitabina o Entecavir • Aunque aparentemente seguros estos protocolos requieren futuras confirmaciones

32. Escenario 3 • Valoración del tratamiento de hepatitis B crónica

33. Cambios en el semblante de la hepatitis B • Aumento incidencia HBeAg negativo • Diagnóstico molecular • PCR a tiempo real • Detección de mutantes • Genotipos VHB (A….H) • Fin epidemiológico • Detección de infecciones multiples • Pronostico • Tratamiento ??? • Nuevos farmacos • Resistencias farmacológicas • Infección B oculta

34. Progresos en infección VHB • En el diagnóstico Marcadores DNA-VHB DNA-VHB Serológicos Hibridación PCR • En el tratamiento 1992 1998 2002 IFN LAM ADV IFN – Peg FTC Entecavir LdT

35. Escenario clínico 3 Tratamiento hepatitis B crónica

36. Varón de 43 años • HBsAg (+) y HBeAg (+) • Bioquímica sanguinea: GPT 83, resto normal • Plaquetas 153000

37. 1ª cuestiónvaloración inicial del paciente 1ª cuestiónvaloración inicial del paciente • Planteamos iniciar de forma inmediata el tratamiento • Evaluación de enfermedad hepática y controles posteriores con serología, DNA y eventual indicación de biopsia • Realización DNA, si < 10 elevado a 4 desestimamos tratamiento • Planteamos iniciar de forma inmediata el tratamiento • Evaluación de enfermedad hepática y controles posteriores con serología, DNA y eventual indicación de biopsia • Realización DNA, si < 10 elevado a 4 desestimamos tratamiento 39% 36% 25% 10 Tiene Vd. segundos

38. Tener en cuenta ..... • Valoración en perspectiva • No nos podemos conformar con una determinación puntual • La evolución puede ser muy variable • Precisará seguimiento continuo y prolongado del paciente

39. Valoración inicial del paciente • Como primer escalon establecer la relación entre VHB y enfermedad hepática y la severidad de la enfermedad hepática • No todos los pacientes con HBC tienen persistentemente elevadas las aminotransferasas • Pacientes en fase de tolerancia inmune tienen persistentemente normales niveles de ALT • Una proporción de pacientes HBC con HBeAg (-) pueden tener intermitente niveles normales de ALT Por lo tanto seguimiento longitudinal apropiado es crucial

40. Valoración de la severidad de la enfermedad hepática • Debe incluir • Marcadores bioquímicos: AST, ALT, GGT, fosfatasa alcalina, tiempo de protrombina, albúmina y hemograma • Ecografia hepática • Usualmente valores de ALT > AST. Sí progresión a cirrosis este cociente puede invertirse • Desarrollo de cirrosis • progresivo descenso de albumina • prolongación del tiempo de protrombina • Descenso nº de plaquetas

41. Investigación de otras causas de enfermedad hepática • Coinfección VHD, VHC y/o VIH • Co-morbilidades • Alcohol • Etiología autoinmune • Enfermedades metabólicas del hígado

42. Indicación de biopsia • Valoración de morfología hepática (necroinflamación y fibrosis) ayuda en decisión de inicio de tto: • sí incremento ALT • sí niveles de DNA > 2000 UI/ml • ó ambos • Evaluación otras causas de enfermedad hepática • Procedimiento invasivo, riesgo complicaciones severas bajo (1/4000-10000) • No se requiere en: • Pacientes con evidencia clínica de cirrosis • Pacientes en que el tto está indicado independientemente del grado de actividad o de fibrosis • Métodos no invasivos ( marcadores en suero y/o fibroscan), valoración fibrosis hepática y complementar o evitar biopsia

43. Detección y medida de DNA VHB • Esencial para diagnóstico, decisión de tratar y subsecuente monitorización • Recomendable por su sensibilidad, especifidad y exactitud • The World Hearth Organization (WHO), para asegurar comparabilidad ha definido un estandar internacional (UI/ml) para normalizar la expresión de niveles de DNA VHB; la misma medida debe usarse para evaluar la eficacia antiviral

44. Continuamos evolución ... • Hemos descartado otras causas de enfermedad hepática • No tenemos acceso a fibroscan. • PCR VHB 12000 UI/ml

45. 2ª cuestión¿nos plantearíamos iniciar tratamiento? 2ª cuestión¿nos plantearíamos iniciar tratamiento? • Sí, sin lugar a duda iniciaremos tto • No, descartamos de forma absoluta tto • Decidimos biopsia hepática y según resultado, plantearemos al paciente el inicio de tto • Sí, sin lugar a duda iniciaremos tto • No, descartamos de forma absoluta tto • Decidimos biopsia hepática y según resultado, plantearemos al paciente el inicio de tto 30% 29% 41% 10 Tiene Vd. segundos

46. EADSL Criterio inicio tratamientoHCB HBeAg-positivo y HBeAg-negativo • Niveles DNA VHB > 2000 UI/ml (~ 10000 c/ml) • Niveles ALT > LSN • Biopsia hepática o marcadores no-invasivos validados con necroinflamación moderada - severa y /ó fibrosis

47. HBeAg-Positive & HBeAg-Negative CHB HBeAg (+) & HBeAg (-) HBV DNA > 2,000 IU/mL; and/or ALT > ULN; and with moderate to severe disease in liver biopsy (or non-invasive markers) HBV DNA < 2,000 IU/mL; ALT < 2 X ULN; Mild histology Treat Follow-up Closely • Preferred Treatment • Tenofovir DF • Entecavir • Peg-Interferon ULN of ALT not defined

48. CirrosisCompensada y Descompensada COMPENSADA DESCOMPENSADA DNAVHB Detectable DNA VHB Detectable TRATAR TRATAR Candidatos para Trasplante • Tratamiento Recomendado • Tenofovir DF* • Entecavir* • Tratamiento combinado de novo posible rol# * No hay datos en pacientes descompensados # Recomendado por algunos expertos

49. Cirrosis compensada y descompensada • compensada • DNA VHB detectable (incluyendo < 2000 UI/mL) pueden ser considerados para tratamiento incluso con valores de ALT normales • TDF ó ETV son elección de 1ª línea; IFN-Peg debería usarse sólo en cirróticos bien compensados • descompensada • Tratamiento urgente (requieren rápida y profunda supresión viral) • Debería usarse TDF o ETV

50. 3ª cuestión¿qué objetivos específicos buscaremos con el tratamiento? 3ª cuestión¿qué objetivos específicos buscaremos con el tratamiento? • Buscar siempre la negativización de HBsAg, si no se consigue, detener el tto • Seroconversión a antiHBe, si no se consigue suprimir tto • Conseguir indetectabilidad de DNAVHB • Buscar siempre la negativización de HBsAg, si no se consigue, detener el tto • Seroconversión a antiHBe, si no se consigue suprimir tto • Conseguir indetectabilidad de DNAVHB 28% 33% 39% 10 Tiene Vd. segundos