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ACTUALIZACIÓN SOBRE NEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero 2005

ACTUALIZACIÓN SOBRE NEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero 2005 Noviembre 2010. Ximena Páez Facultad Medicina ULA. INTRODUCCIÓN PATOGENIA MOLECULAR continuación… ENF. NEURODEGENERATIVAS FUTURO EN PREVENCIÓN, DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICA.

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ACTUALIZACIÓN SOBRE NEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero 2005

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  1. ACTUALIZACIÓN SOBRE NEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero 2005 Noviembre 2010 Ximena Páez Facultad Medicina ULA

  2. INTRODUCCIÓN • PATOGENIA MOLECULAR • continuación… • ENF. NEURODEGENERATIVAS • FUTURO EN PREVENCIÓN, DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICA X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  3. ROS Neurodegeneración DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL ESTRÉS OXIDATIVO microglia ? apoptosis agregación de proteínas degradación de proteínas necrosis Inflamación ATP Metales Excitotocicidad X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  4. II Patogenia molecular en ND • MECANISMOS CENTRALES • Estrés oxidativo • Disfunción mitocondrial • OTROS • Agregación de proteínas • Disfunción en degradación de proteínas • Excitotoxicidad e inflamación • Alteración homeostasis de metales • Óxido nítrico y acción de proteínas • como priones X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  5. DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  6. MITOCONDRIA Organelo que genera energía para la célula X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  7. Membrana externa Cristas Matriz Ribosomas Membrana interna ADN Aquí ocurre fosforilación oxidativa con producción de ATP X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  8. NEURONA ROS ADNmt ATP ROS generados en I y III Cadena transporte electrones MITOCONDRIA X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  9. ROS Mitocondria Sana Mitocondria Dañada por ROS Núcleo X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  10. Oxidación nutrientes glucosa, ác. grasos AcetilCoA Ciclo Krebs CO2 H+ Cadena Respiratoria + O2 H2O + ATP X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  11. Respiración celular Oxidación: Remoción de H+ o e- de una molécula Reducción: Adición de H+ o e- a una molécula Fosforilación Aporte de fosfato a una molécula X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  12. Función Mitocondrial FOSFORILACIÓN OXIDATIVA Acoplamiento de: 1. Remoción de H+ de una molécula (NADH o FADH2) y 2. Aporte de fosfato a otra (ADP) X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  13. En la mitocondria… Quimiosmosis (fosforilación oxidativa vía transferencia de e-) • 1. Oxidación • NADH o FADH2 NAD o FADH • 2. Fosforilación • ADP ATP X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  14. Función Mitocondrial Monosacáridos Ác. Grasos Aminoácidos Acetil CoA Ciclo de KREBS El PIRUVATO de la glicólisis anaeróbica entra a la mitocondria y se convierte en Acetil CoA Acetil CoA se une al OXALOACETATO al inicio del Ciclo Krebs X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  15. Metabolismo energético Glucosa glicólisis ATP Ciclo KREBS Cadena transporte e- MITOCONDRIA Fosforilación oxidativa ¿De DÓNDE vienen los H+ para la cadena de transporte de e-? X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  16. Metabolismo energético Glucosa Respiración celular glicólisis En presencia O2 piruvato Transp e- C. Krebs En ausencia O2 Ácidos grasos Se consume O2 y se elimina CO2 y H2O grasas http://www.bio.miami.edu/~cmallery/255/255atp/respiration.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  17. Piruvato 2 moléculas (glicólisis) por glucosa 1 molécula Glicólisis 1 glucosa 2 piruvatos 2 NADH 2 ATP Ciclo Krebs 6 NADH 2 FADH2 2 ATP Ciclo Krebs http://www.bio.miami.edu/~cmallery/150/makeatp/krebs.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  18. Aceptores de e- • NAD+ a NADH de: • Isocitrato a a cetoglutarato • acetoglutarato a Succinil CoA • Malato a oxaloacetato • FAD a FADH2 • De succinato a fumarato Ciclo Krebs Matriz mitocondria http://www.bio.miami.edu/~cmallery/150/makeatp/c8.9x12.Krebs.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  19. Electrones llevados por e- llevados por Cadena transp e- Fosforilación oxidativa Ciclo Krebs Glicólisis Glucosa Piruvato Fosforilación oxidativa http://www.bio.miami.edu/~cmallery/150/makeatp/summary.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  20. Glicólisis Fosf oxid: Cad transp e- Quimiosmosis Ciclo Krebs Glucosa Piruvato + 32-34 ATP Fosforilación oxidativa: 10 NADH= 30 ATP 2 FADH2= 4 ATP Glicólisis= 2ATP Ciclo Krebs= 2ATP 36-38 ATP NADH= 3ATP FADH2 = 2ATP Por glucosa http://www.bio.miami.edu/~cmallery/150/makeatp/c8.9x17.yield.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  21. FOSFORILACIÓN OXIDATIVA * Los H+ se producen en Glicólisis (citoplasma) y Ciclo de KREBS (matriz mitocondrial) * NAD+ o FAD toman los H+ (NADH y FADH2) * NADH y FADH2 se dirigen hacia los Complejos Enzimáticos Mitocondriales I y II (repliegues de membrana interna mitocondrial) X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  22. CADENA RESPIRATORIA * 5 complejos enzimáticos: I NADH ubiquinona reductasa II Succinato ubiquinona óxidoreductasa III Ubiquinona citocromo c reductasa IV Citocromo c oxidasa V ATP sintetasa * 2 transportadores de electrones: - Ubiquinona o Coenzima Q - Citocromo c X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  23. CADENA RESPIRATORIA Línea negra vía electrones e- Línea roja vía protones H+ http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/4/4b/ETC.PNG X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  24. Espacio intermembrana Citocromo c Ubiquinona Coenzima Q Cadena Transporte electrones ATP sintasa Matriz glucosa Quimiosmosis Cadena transporte e- Fosforilación oxidativa http://www.bio.miami.edu/~cmallery/150/makeatp/c8.9x16.chemiosmosis.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  25. Los IONES HIDRÓGENO aportados por NADH y FADH2 del Ciclo de Krebs dan: Protones para las bombas H+ Complejos I, III y IV y Electronese-para la cadena respiratoria X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  26. Oxidación de NADH y FADH2 • al perder H+ Están listos para ACEPTAR H+ NUEVAMENTE y vuelven a la matriz al ciclo de Krebs X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  27. 1 Oxidación de NADH y FADH2 Cit c CoQ Complejo de proteínas de la cadena de transporte de e- X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  28. 1 Oxidación de NADH y FADH2 M. EXT H+ H+ H+ ESPACIO INTERMEMBRANA H+ pH ácido M. INT H+ H+ 2H+ pH alcalino Potencial eléctrico adentro negativo Síntesis de ATP movida por la fuerza de H+ Gradiente H+ EQ y de pH a entrar a la matriz

  29. Se crea GRAN GRADIENTE ELECTROQUÍMICO para H+ desde el espacio intermembrana a la matriz X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  30. 2. Fosforilación de ADP Gradiente EQ H+ ATP sintetasa complejo V ADP + P ATP X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  31. 2 Fosforilación de ADP a ATP Matriz ATP sintetasa M. int Bomba H+ Bombas H+ Cadena transporte e- Espacio intermemb. http://cas.bellarmine.edu/tietjen/A%20and%20P/electron%20transport.gif X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  32. 2 Fosforilación de ADP a ATP Espacio intermembrana Membrana interna Complejo V Enzima de síntesis de ATP Gradiente H+ a entrar Fosforilación de ADP a ATP Matriz http://www.bio.miami.edu/~cmallery/150/makeatp/c8.9x14.ATP.synthase.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  33. Combustible Transporte e- 1 Oxidación NADH, FADH2 Trabajo celular 2 Producción de ATP

  34. 3.Reducción final de oxígeno para formar agua 2H+ + ½ O2 ----> H2O PARA MANTENER EL GRADIENTE DE H+ Y PODER FORMAR ATP X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  35. 3 Reducción final de oxígeno para formar agua Aceptación de e- http://www.nature.com/nrm/journal/v9/n7/images/nrm2434-i1.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  36. FOSFORILACIÓN OXIDATIVA CADENA DE TRANSPORTE DE ELECTRONES Establecimiento de gradiente de H+ SÍNTESIS de ATP Cit c I III IV CQ ADP + P V ATP ½ O2 + 2H+ = H2O Fosforilación Oxidación Reducción 2 1 3 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  37. m. int. Entra O2 Sale CO2 Producción ATP m. ext. Mitocondria Combustible de los alimentos http://www.bio.miami.edu/~cmallery/150/makeatp/ecb14x5.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  38. DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL Y ENF. NEURODEGENERATIVAS

  39. El CEREBRO necesita: Glucosa Oxígeno Mitocondrias ATP Alto consumo energético de las neuronas X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  40. * Las Neuronas son altamente dependientes del metabolismo energético oxidativo * Se ha propuesto a la Disfunción mitocondrial como mecanismo patogénico unificador para ND

  41. FOSFORILACIÓN OXIDATIVA genera la mayor parte de ATP 36-38 moléculas por glucosa • El deterioro para producir energía puede tener consecuenciascatastróficas: • Disminuye ATP • Aumenta ROS • 3. Alteración homeostasis Ca++ X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  42. ROS Mitocondria Sana Mitocondria Dañada por ROS Núcleo X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  43. Enf. Neurodegenerativas por disfunción mitocondrial *Mutaciones de ADN mitocondrial Típicamente heterogéneas y multisistémicas Encefalocardiomiopatías (tejidos que dependen de energía) *Mutaciones ADN nuclear cuyos productos van a la mitocondria Ataxia Friedrich Enf. Wilson * De causa desconocida y asociadas a mutaciones no mitocondriales Estas son la MAYORÍAde las Enf. ND X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  44. MITOCONDRIA TIENE SU PROPIO GENOMA * ADN mt codifica para pocas proteínas para Respiración Celular * ADN mt se hereda de la madre, se divide y replica independientemente del ciclo celular y se distribuye al azar * Mutaciones en ADN mt tienen que afectar en alto porcentaje para causar alteraciones, pues la mayoría de las Enf. Mitocondriales por mutaciones son recesivas X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  45. sAPPb Ab Ab oligómeros gsecretasa BACE1 Enf. Neurodeg. Proteínas Anormales Ab Tau SOD1 mutada Huntingtina mutada Placas amiloide ROS Disfunción mitocondrial Proteomic analysis of mitochondrial dysfunction in neruodegenerative diseases. Expert Rev Proteomics 7: 519-542, 2010 http://www.medscape.com/viewarticle/726511_2 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  46. Todas las vías de agregación de proteínas convergen en la MITOCONDRIA y resultan en aumento de ESTRÉS OXIDATIVO!! Proteomic analysis of mitochondrial dysfunction in neruodegenerative diseases. Expert Rev Proteomics 7: 519-542, 2010 http://www.medscape.com/viewarticle/726511_2 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  47. Proteínas anormales en la mitocondria Deterioro Fusión/fisión Inducción autofagia Apoptosis Citocromo c Reducción ATP Proteomic analysis of mitochondrial dysfunction in neruodegenerative diseases. Expert Rev Proteomics 7: 519-542, 2010 http://www.medscape.com/viewarticle/726511_2 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  48. Proteínas agregadas, maldobladas o mutadas ubicadas en mitocondria inducen disfunción de: • Homeostasis del calcio • Importación de proteínas • Potencial membrana mitocondrial • Respiración mitocondrial y • producción de ATP • Fusión/fisión • ADN mitocondrial Proteomic analysis of mitochondrial dysfunction in neruodegenerative diseases. Expert Rev Proteomics 7: 519-542, 2010 http://www.medscape.com/viewarticle/726511_2 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  49. El resultado final del daño mitocondrial es la pérdida de Vm mt que lleva a inducción de MITOFAGIA (autofagia mitocondria) y/o liberación de factores PROAPOPTÓTICOS Proteomic analysis of mitochondrial dysfunction in neruodegenerative diseases. Expert Rev Proteomics 7: 519-542, 2010 http://www.medscape.com/viewarticle/726511_2 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  50. Mitocondria en envejecimiento (factor riesgo neurodegeneración) Disminuye actividad Compl. IV y V con la edad Proteína promueve ROS y apoptosis Enzimas que destruyen ROS Nature 443; 787-95,2006 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

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