Ematologia Pratica: il mieloma

1. Ematologia Pratica:il mieloma Prof. Enrico Maria Pogliani

2. Classificazione delle gammopatie monoclonali CM CM di significato non determinato (MGUS) CM neoplastiche: • Mieloma multiplo • Plasmocitoma localizzato • Macroglobulinemia di Waldestrom • Associate a malattie linfoproliferative • Crioglobulinemia • Amiloidosi • Malattie delle catene pesanti

3. Adulto anziano Incidenza MGUS 3% in soggetti età >70y Incidenza MGUS 3% in soggetti età >80y Midollo: Modesto infiltrato plasmacellulare<10% CM <3g/dl IgG –IgA Presenza saltuaria della Bence Jones urinaria Attività proliferativa delle plasmacellule bassa B2 microglobulina nella norma MGUS

4. BENIGN MONOCLONAL GAMMOPATHY MONOCLONAL GAMMOPATHY OF UNDETERMINED SIGNIFICANCE MULTIPLE MYELOMA ~ 70% < 10 g/L ~ 4-6% 10-20 g/L 30 g/L

7. MGUS Decorso: molto lento • Studi della Mayo Clinics: • MGUS seguite per circa 20 anni • 23% dei pazienti stazionari • 51% deceduto per causa non correlabile alla MGUS • 22% evoluta in mieloma, Waldenstrom, ect Altre serie di casistiche evidenziano: MGUS progredita verso sindrome mieloproliferativa (11%-30%) MGUS verso mieloma, il tempo necessario per tale evidenza ~ 10anni

9. Mieloma multiplo Malattia neoplastica caratterizzata dalla proliferazione ed accumulo di linfociti B e di plasmacellule che producono immunoglobuline monoclonali

10. Multiple myeloma • uncontrolled proliferation of Ig secreting plasma cells • most commonly IgG (57%), IgA (21%) or light chain only (18%) • twice as common in men as women • and in blacks as whites • 1% of all cancers • 2% in african americans • incurable • median survival 3 years

11. Mieloma Ruolo del microambiente I precursori neoplastici mielomatosi migrano verso il midollo osseo ed hanno stretti rapporti di contiguità con cellule staminali differenziandosi in plasmacellule: • citochine (IL-6) • angiogenesi midollare con produzione di vascular endothelial growth factor (VEGF) e fibroblastic growth factor (FGF)

13. Mieloma Epidemiologia Aumento negli ultimi 30y Aumento con l’età con picco a 60y Età media 65y Eziologia Fattori di rischio (pesticidi, derivati del petrolio, radiazioni ionizzanti) Stimolazione cronica del sistema monocitico-macrofagico per processi flogistici cronici e/o di natura autoimmune

14. Alcuni esempi rappresentativi dei profili elettroforetici di alcune gammopatie. A profilo normale, B ipergammaglobulinemia policlonale, C mieloma secernente, D mieloma di Bence-Jones o non secernente, E macroglobulinemia di Waldenstrom

15. Criteri diagnostici del mieloma multiplo

16. CRITERI DIAGNOSTICI PER IL MM SINTOMATICO

17. CRITERI CRAB

18. Mieloma Alterazioni citogenetiche Traslocazioni cromosomiche con locus gene catene pesanti (IgH), locus 119/3 dove è allocato l’oncogene BCL-1 (ciclina D1). Sicura alterazione cromosomica che recentemente ha acquistato significato prognostico di “rischio” è il cromosoma 13 Mutazioni somatiche degli oncogeni della famiglia di ras, n-ras, e k-ras sono presenti nel 30%

22. Mieloma • Clinica • Assenza di sintomi nella fase di accrescimento del tumore • Quando il clone si accresce si ha: • Interessamento scheletrico • Interessamento renale • Morbidità infettiva • Sindrome ipercalcemica • Complicanze neurologiche • Amiloidosi

23. Mieloma Interessamento scheletrico Lisi dei segmenti scheletrici 60% Presenza di dolore pseudoreumatico Fratture patologiche (coste) Compressione midollo spinale, radici nervose, nervi periferici da masse mielomatose Rachide, coste, bacino, ossa lunghe Rx: lesione rotonda con margini netti, senza neoformazione ossea e/o reazione periostale (vertebre con aspetto da schiacciamento )

24. Myeloma bone pathology

25. Il mieloma

28. MIELOMA MULTIPLO CRP IL-6 hepatocyte OAF IL-1 OSTEOCLAST

29. Mieloma Multiplo Patogenesi lesioni scheletriche Attività osteoclastica aumentata legata alla produzione da parte delle plasmacellule di IL-6 IL-11 TNF2 Topi transgenici: alterazione dell’equilibrio tra: produzione di RANK-2 ed osteoprotegerina (OPG) Nel Mieloma multiplo questo bilancio tra OPG e RANK-2 è alterato da citokine (1B, IL6, TNFa, che aumentano la produzione di RANK-L e diminuiscono OPG favorendo l’osteoclastogenesi

30. Mieloma Insufficienza renale: • Alla diagnosi 20% dei pazienti • Durante la malattia 30% • Principale causa di morte da mieloma Patogenesi multifattoriale: • Escrezione urinarie di catene leggere, filtrate a livello glomerulare e poi riassorbite dalle cellule tubuli prossimali • Precipitazione intratubulare • Danno diretto sul tubulo

31. Mieloma Insufficienza renale: • Acuta nel 10% dei pazienti • Rene da mieloma • Malattia da deposito di catene leggere, quadro di glomerulosclerosi nodulare • Rene da amiloidosi, deposizione a livello glomerulare di fibrille di amiloide con struttura di tipo B (proteina AL) Sindrone nefrosica

32. Fattori contribuenti alla insufficienza renale • Ipercalcemia • Disidratazione • Fans • Iperuricemia

33. Mieloma Ipercalcemia • 30-40% dei casi alla diagnosi • Astenia • Anoressia • Nausea vomito • Disturbi neurologici Patogenesi • Riassorbimento osteoclastico dell’osso • ± IRA

34. Hyperviscosity syndrome • bleeding (nasal and gums) • blurred vision • dizziness, headaches, ataxia • congestive heart failure • retinal vein engorgement, and papilledema • rarely occurs with serum viscosity <4 centipoises (cp) (normal 1.8 cp) IgM pentamer

35. Mieloma Sintomi neurologici • Dolore di tipo radicolare • Deficit motori e di sensibilità • Polineuropatia periferica • Neuropatia sensitiva motoria quando c’è produzione di Ab (IgM, IgA, IgG) contro strutture nervose quali glicoproteina mielina associata (MAG)

36. Mieloma Diagnosi • TAC per lesioni litiche • Emocromo • Midollo osseo- biopsia • Citogenetica • Esame bioumorale per rene • Metabolismo calcico

37. STADIAZIONE DEL MIELOMA SECONDO I CRITERI DI DURIE E SALMON

38. Dati laboratoristici alla diagnosi in 525 pazienti con mieloma multiplo

39. Causes of death in multiple myeloma • Progressive myeloma 45% • Sepsis 25% • Renal failure 10% • Other (old age) 20%

40. MIELOMA MULTIPLO trattato con blande chemioterapie parzialmente chemiosensibile il tumore si riduce ma dopo breve intervallo riprende a crescere Melphalan e Prednisone (MP) chemioterapia relazione dose-risposta + risposte complete ALTA-DOSE = + lunga sopravvivenza

41. Trattamenti utilizzati: chemioterapia convenzionale chemioterapia ad alte dosi con autotrapianto alte dosi di steroidi (DEX) interferone talidomide allotrapianto mieloablativo/non-mieloablativo inibitori del proteasoma (Velcade)