Les traitements de la maladie d’Alzheimer

1. Les traitements de la maladie d’Alzheimer Cours IFSI 3ème année 03/06/08 Module de Neurologie Anne Rouault, interne en pharmacie

2. Les démences Syndrome caractérisé par la réduction des capacités intellectuelles, en particulier des fonctions cognitives. • Cette détérioration est suffisamment sévère pour retentir sur la vie quotidienne du patient. • Fonctions cognitives : ensemble des fonctions cérébrales aboutissant à la connaissance (attention, langage, perception, mémoire, intelligence…) ces fonctions ne sont opérationnelles qu’à partir de l’âge de 7-8 ans.

3. Maladie d’Alzheimer (MA) • 1ère cause de démence • Affection neurodégénérative du SNC, caractérisée par: • Une détérioration durable et progressive des fonctions cognitives • Troubles de l’autonomie • Troubles du comportement • Troubles cognitifs • Des lésions neuropathologiques spécifiques • Les dégénérescences neurofibrillaires (DNF) • Les plaques séniles

4. Traitements médicamenteux • Traitements symptomatiques • Inhibiteurs de l’acétylcholinestérase • ARICEPT® (donépézil) • EXELON® (rivastigmine) • REMINYL® (galantamine) • Antagonistes des récepteurs NMDA • EBIXA® (mémantine) • Traitements des troubles du comportement On cherchera à administrer la + petite dose efficace • Place des médicaments vasoactifs

5. Les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase IAChE (1) • Principe : • La mort neuronale suite à la DNF touche surtout les voies cholinergiques: • On veut augmenter le taux d’acétylcholine (Ach) dans le cerveau • Les IAChE permettent de ralentir la dégradation de l ’Ach libérée par les neurones intacts sur le plan fonctionnel • Ces traitements sont uniquement symptomatiques • Dans la MA, d’autres neuromédiateurs sont également touchés : faible efficacité de ces traitements • NB : l’acétyl-cholinestérase est une enzyme qui dégrade l’Ach au niveau des synapses.

6. Les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase IAChE (2) • Prescription initiale réservée aux : • neurologues, • psychiatres, • gériatres • médecins généralistes titulaires d’une capacité en gérontologie • Renouvellement : tous prescripteurs • S’assurer qu’un proche du patient peut vérifier la prise régulière des traitements

7. Les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase IAChE (3) • Indications • Traitement symptomatique de la MA • Formes légères à modérément sévéres (MMSE entre 10 et 26, à l’instauration du traitement) • Voies orale ou transdermique • Efficacité • Amélioration ou stabilisation des fonctions cognitives et globales • Efficacité aussi sur les troubles du comportement associés • Plus le traitement est mis en route tardivement, moins la récupération sera bonne

8. Les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase IAChE (4) • Principes du traitement : • Augmentation progressive pour limiter certains effets indésirables cholinergiques (troubles digestifs) • Réévaluation périodique du traitement • Arrêt du traitement envisagé dès que l’effet thérapeutique disparaît • Si oubli de prise: poursuivre le lendemain selon le même schéma thérapeutique (ne pas doubler la dose) • Si interruption prolongée du traitement : recommencer à la dose minimale et augmenter progressivement

9. Les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase IAChE (5) • Précaution d’emploi (liées à l’activité cholinomimétiques des ces traitements) • Antécédents d’asthme • Troubles de la conduction cardiaque • Ulcère gastro-duodénal • Epilepsie • Association médicamenteuse à risque • Bétabloquants : surveillance de la fréquence cardiaque Risque d’exacerbation des symptômes

10. Les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase IAChE (6) • Effets indésirables : troubles gastro-intestinaux (surtout à l’initiation du traitement ou à un nouveau palier) • Nausées, vomissements, diarrhées • Origine cholinergique, dose-dépendante • Prolonger la durée du palier posologique ou  dose • Administration de MOTILIUM® (dompéridone) • Ne pas utiliser : - VOGALENE ® (métopimazine) - PRIMPERAN ® (métoclopramide) • Autres : • Hallucinations, douleurs abdominales, fatigue(réversibles, lors des  de doses) • Rétention urinaire, convulsions

11. Les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase IAChE (7) • ARICEPT® : • Cp et cp orodispersibles • 5 mg x 1/j avant le coucher, puis 10 mg x 1/j (palier = 1 mois) • EXELON® : • Gélules, solution buvable, patches • Per os : 2 prises par jour, aux repas Débuter par 1,5 mg x 2/j, puis progressivement jusqu’à 6 mg x 2/j (paliers de 2 semaines) • Patches : 1/24h (débuter avec le patch à 4,6 mg/24h puis 9,5 mg/24h) • Passage de la forme orale à la forme transdermique possible : Appliquer le patch dès le lendemain de la dernière prise, selon les correspondances établies; surveiller la tolérance • REMINYL® : • Gélules (forme LP +++), cp, solution buvable • Forme LP : 8 mg / jour le matin au repas (ne pas mâcher ni écraser) puis augmentation jusqu’à 24 mg/j (palier = 1 mois)

12. Les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase IAChE (8) • Les différences : • Nombre de prises par jour • Formes disponibles • Insuffisance rénale: • EXELON® : adaptation posologie dès que IR légère • REMINYL® : Contre-indiqué en cas de IR sévère • Métabolisme hépatique : • ARICEPT® : adapter la dose en fonction de la tolérance EXELON® n’est pas métabolisé par le cytochrome P450 : moins d’interactions médicamenteuses • REMINYL® est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique sévère

13. Les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase IAChE (9) • Conclusion: • Efficacité remise en cause (différentes publications, communiqués de l’Afssaps…) • Amélioration minime par rapport au placebo • Efficacité faible aux stades moyens ou avancés • Mais, à l’arrêt du traitement : • Effet rebond • « perte de chance » à la reprise du traitement

14. Antagoniste des récepteurs NMDA : EBIXA® (mémantine) • Principe : • Le glutamate est le principal neuromédiateur excitateur du SNC • Si le glutamate est en excès dans la fente synaptique, il devient neurotoxique (car le calcium entre dans la cellule neuronale, entraînant la mort de celle-ci) • La mémantine bloque l’entrée du calcium post-synaptique en se fixant sur les récepteurs NMDA (récepteur activable par le N-méthyl D-Aspartate)

15. Antagoniste des récepteurs NMDA : EBIXA® (2) • Prescription initiale réservée aux : • neurologues, • psychiatres, • gériatres • médecins généralistes titulaires d’une capacité en gérontologie • Renouvellement : tous prescripteurs • S’assurer qu’un proche du patient peut vérifier la prise régulière des traitements

16. Antagoniste des récepteurs NMDA : EBIXA® (3) • Indication : MA dans les formes modérément sévères à sévères (MMSE de 3 à 15) • Efficace : • dans les actes de la vie quotidienne • dans les troubles du comportement (agitation)

17. Antagoniste des récepteurs NMDA : EBIXA® (4) • Posologie : • Augmentation de la posologie progressive : 5mg/j pendant 2 semaines puis augmentation par palier de 5 mg par semaine pour atteindre 20 mg/jour en entretien à la 4ème semaine • 2 prises par jour à la dose de 20 mg/jour • Effets indésirables : • Peu importants (vertiges, constipation, céphalées, somnolence, hypertension…) • Insuffisance rénale chronique :  dose • Interactions médicamenteuses : • Attention avec les autres ttt NMDA (dextropropoxyphène, ketamine, amantadine…)

18. Indications des traitements anti-Alzheimer Indications Mémantine Indications IAChE Léger Modéré Mod-Sév Sévère MMSE 26 20 15 10 3 10<MMSE<15 : indications communes à IAChE et mémantine

19. Troubles du comportement (1) • Généralités • Efficacité des anticholinestérasiques et d’EBIXA® • Pour les psychotropes : • Pas d’études dans les complications psychotiques et comportementales dans les démences • Raréfaction des cibles pharmacodynamiques dans les démences • Pratique empirique très large

20. Troubles du comportement (2) • Neuroleptiques • Règles de bonne prescription • NFS, Bilan hépatique, glycémie, ECG : avant et pendant le traitement • Tous les 15 jours, revoir l’intérêt • Les troubles productifs (déambulation, agitation, agressivité) sont les mieux pris en charge et traités • Les troubles moins productifs (dépression, apathie, démotivation) sont moins bien pris en compte

21. Troubles du comportement (3) • Angoisse et dépression • Anxyolytique à demi-vie courte : EQUANIL • Antidepresseurs « IRSS » tels que : PROZAC DEROXAT • Agressivité – Agitation • Thymorégulateurs : TEGRETOL (carbamazepine) DEPAMIDE (acide valproique) • Neuroleptiques atypiques sédatifs : TIAPRIDE (tiapridal) • Délires – hallucinations • Neuroleptiques « nouveaux » comme ZYPREXA, RISPERDAL

22. Les médicaments vaso-actifs (1) • Place incertaine….. Efficacité ? • Certains médicaments ont comme indication : • traitement à visée symptomatique du déficit pathologique cognitif et neurosensoriel chronique du sujet âgé (à l’exclusion de la MA et des autres démences) • TANAKAN (Ginko Biloba) - PRAXILENE (Naftidrofuryl) - ISKEDYL (raubasine-dihydroergocristine) • traitement d’appoint à visée symptomatique du déficit pathologique cognitif et neurosensoriel chronique du sujet âgé (à l’exclusion de la MA et des autres démences) • VASOBRAL (dihydroergotamine) - SERMION (nicergoline) - TORENTAL (pentoxyfylline) - NOOTROPYL (piracétam) - TRIVASAL (piribidil)