PİCORNAVİRUS’LAR VE ENFEKSİYON OLUŞTURMA MEKANİZMALARI

1. PİCORNAVİRUS’LAR VE ENFEKSİYON OLUŞTURMA MEKANİZMALARI Prof.Dr.Ömer POYRAZ

2. PİCORNAVİRİDAE AİLESİ • Picornaviridae ailesi insanlarda ve hayvanlarda hastalık oluşturan önemli virüs gruplarını içeren, geniş bir virüs ailesidir. • İsminden de anlaşılacağı gibi en küçük RNA virüsleridir. • Pico küçük anlamına gelir. • Pico RNA ise en küçük RNA virüsü demektir.

3. Morfolojik Özellikleri • Picornavirus'lar yaklaşık 20-30 nm büyüklüğünde, ikozahedral simetrili, tek iplikcikli RNA içeren virüslerdir. • Zarfları bulunmamaktadır. • Hücre sitoplazması içinde çoğalırlar.

4. Sınıflandırılmaları • Picornaviridae ailesinde 4 virüs cinsi bulunmaktadır. • Bu cinsler içerisinde insan ve hayvanda hastalık oluşturan bir çok virüs türü bulunur. 1 - Enterovirus Cinsi 2 - Rhinovirus Cinsi 3 - Cardiovirus Cinsi 4 - Aphtovirus Cinsi • Bu virüs cinslerinden Enterovirus'lar ve Rhinovirus'lar insan için önemli olan virüs türlerini içermektedirler.

5. ENTEROVİRUS • Enterovirus cinsi içerisinde insanlar için önemli hastalık etkeni olan virüsler şunlardır. 1 - Poliovirus 2 - Coxsackievirus 3 - Echovirus • Bu virüsler insanlarda sindirim kanalında çoğalan virüsler olup, genellikle belirtisiz enfeksiyonlara yol açarlar. • Belirtili enfeksiyonlar nadir olup, genellikle MSS'nin tutulumuyla karakterize ağır ve öldürücü hastalıklar oluştururlar.

6. PATOGENEZ

7. PATOGENEZ

8. POLİOVİRUS • Çocuk felci ya da Polyomyelit olarak adlandırılan MSS'nin akut enfeksiyonunu oluştururlar. • Medulla spinalisin motor nöronlarının harabiyeti sonucu felçlere yol açarlar. • Bununla birlikte çoğu Poliovirüs enfeksiyonları belirtisiz seyreder.

9. Genel Özellikleri • Poliovirus'lar morfolojik olarak Picornavirus'ların genel özelliklerini gösterirler. • Kuruluk ve ultraviyole ışınlarına karşı duyarlıdırlar. • 55oC'de 30 dakika ıstıldıklarında inaktive olurlar. • Oda ısısında günlerce, buzdolabında haftalarca, -20oC' de yıllarca canlı kalırlar. • Klora karşı ise oldukça duyarlıdır. • Zarfsız oldukları için eter, kloroform ve safra tuzlarından etkilenmezler. • Polio 1,2 ve 3 olmak üzere 3 serotipi bulunur.

10. Patogenez • Poliovirus'lar insana genellikle ağız yoluyla, nadiren de damlacık enfeksiyonu yoluyla üst solunum yolundan vücuda girerler. • Bu yüzden virüsün vücuda giriş kapısı üst solunum yolu, orofarinks ve ince barsaklardır. • Virüs ilk önce girdiği bölgede yani farinks, tonsilla, lenfoid doku ve boğaz mukozasında primer olarak çoğalır. • Daha sonra yutulmayla ince barsağa ulaşan virüsler, ince barsak epitel hücrelerinde üremeye devam ederler. • Virüs zarfsız olması nedeniyle mide asiditesine, proteaz enzimlerine ve safra tuzlarına karşı oldukça dirençlidir. • Bu yüzden kolaylıkla mideyi geçerek ince barsağa ulaşırlar. • İnce barsaklarda payer plaklarını ve mukozayı enfekte ederek hızla çoğalmaya başlarlar. • Bu dönem enfeksiyonun birinci aşaması olup, henüz belirgin semptomlar ortaya çıkmamıştır. • Bu dönemde virüsün primer üremesine bağlı olarak, boğaz salgılarından ve dışkıdan virüs izole edilebilmektedir.

11. Patogenez • Bu bölgedeki primer replikasyonu takiben virüs kana karışarak viremi oluşturur. • Bu dönemden itibaren enfeksiyonun ikinci aşaması başlar. • Virüsler hem kan yoluyla, hem de periferik sinirlerin aksonları yoluyla MSS'ye ulaşırlar. • Virüsler MSS hücrelerinde üreyerek, bu hücrelere zarar vermekte ve bazende tamamen tahrip etmektedir. • Genellikle de medulla spinalisin ön boynuz hücrelerini enfekte etmekte, MSS'de enfekte ettiği bölgelerde virüs üremesine bağlı olarak karakteristik lezyonlar oluşturmaktadırlar. • Polyomyelit hastalığının tabiatını virüsün doku tropizmi belirlemektedir. • Poliovirus'ların dar bir hücre tropizmi bulunur. İlgi duyduğu hücreler medulla spinalisin ön boynuz hücreleri, dorsal kök gangliyonu hücreleri, motor hücreleri ve diğer bazı hücrelerdir. • Bu bölgelerdeki virüs üremesinden kaynaklanan tahribata bağlı olarak, çeşitli kas gruplarını tutan felçler ortaya çıkmaktadır.

12. Patogenez

13. Klinik Bulgular • İnkübasyon süresi genellikle 7-14 gündür. • Bununla birlikte 3 gün kadar kısa, 35 gün kadar uzun olabilir. • Virüse karşı duyarlı bir kişi, virüsle ilk defa karşılaştığı zaman, 4 türlü klinik tablo gelişebilmektedir.

14. Asemptomatik Polyomyelit • İnapparent polyomyelit olarak da bilinir. • Hiç bir klinik belirti görülmeksizin oluşan enfeksiyondur. • Virüs organizmada çoğalmasına rağmen, beyine ulaşamaz. • Bu tür kişilerin hastalık geçirdiği dışkıda virüs izolasyonu ve kanda antikor oluşumu ile anlaşılır. • Genelliklle epidemiler sırasında pek çok kişi enfekte olabilir, fakat bu kişilerin çoğu asemptomatik olarak hastalığı geçirir. • Enfeksiyonların yaklaşık % 90-95'i asemptomatik seyirlidir.

15. Abortif Polyomyelit • Minor hastalık olarak da adlandırılır. • Klinik bulgu veren polyomyelitler içinde en sık görülen klinik formdur. • Virüs ile enfekte olan kişilerin yaklaşık % 5'inde bu formda hastalık oluşur. • Hasta kişilerde ateş, kırgınlık, baş ağrısı ve kas ağrıları gibi genel enfeksiyon belirtileri görülür. • Hastalık 3-5 gün içinde kendiliğinden iyileşir. • Vücutta üreyen virüs MSS'ye ulaşamadığı için felç oluşumu gözlenmez.

16. Non Paralitik Polyomyelit • Aseptik menenjit olarak da adlandırılan bu klinik formda, hasta kişilerde başlangıçta abortif polyomyelit tablosu mevcuttur. • Daha sonra bu tabloya boyun ve sırt ağrıları, ense sertliği ile karakterize irinsiz menenjit tablosu da eklenir. • Hastalık 2-10 gün içinde kendiliğinden iyileşir. • Bu klinik formda virüs merkezi sinir sistemine ulaştığı halde, bu hücrelerde yeteri kadar tahribat yapamadığı için felçler oluşmaz.

17. Paralitik Polyomyelit • Polyomyelit hastalığının en ağır klinik formudur. • Hastalık abortif polyomyelit tablosu ile başlar. • Bir süre sonra bu tabloya çeşitli kas gruplarını tutan felç tablosu eklenir. • Merkezi Sinir Sistemine ulaşan virüs beyinde ve medulla spinaliste üreyerek, burada oluşturduğu tahribatla bağlantılı olarak felçler oluşturur. • Oluşan felçler gevşek tipte olup, asimetrik bir dağılım gösterir. • Yalnızca bir tek kas grubunda felçler oluşabileceği gibi, bütün ekstremiteleri tutan felçler de oluşabilir. • Felç oluşumu kollara nazaran bacaklarda daha fazladır. • Medulla spinalisten sinirlerini alan kaslarda oluşan felçlere Bulber Paralizi adı verilir. • Bu tür paralizide yüz kaslarının zayıflığı, solunum kaslarının tutulumu görülür. • Solunum kaslarının felci ise ölüme neden olur. • Felçler 3-4 gün içinde maksimum seviyeye ulaşır. • Hasta genelde 6 ay içinde iyileşir. • Bununla beraber bu tür enfeksiyonlar sırasında, ölümler ve sakat kalmalar oluşabilir.

18. Paralitik Polyomyelite Bağlı Oluşan Felç Tabloları

19. Paralitik Polyomyelite Bağlı Oluşan Felç Tabloları

20. Bağışıklık • Enfeksiyon geçiren kişilerde kısa sürede nötralizan antikorlar meydana gelir ve ömür boyu kalıcıdır. • Ayrıca virüs üreyen bölgelerde salgısal IgA'lar oluşur. • Bu antikorlar hem virüsün yerleşmesini, hem de reenfeksiyonları engeller. • Çok sayıda virüs alınmasına bağlı olarak reenfeksiyon oluşsa bile, hafif seyirli enfeksiyon yapar. • Serumda bulunan nötralizan antikorlar barsak enfeksiyonunu engelleyemez. • Fakat viremiyi ve virüsün hedef organa yayılmasını engeller. • Annede oluşan antikorlar plasenta yoluyla bebeğe geçer. • Maternal antikorlar yaşamın ilk 6 ayında kalıcı olup, bebeği 6 ay içerisinde enfeksiyonlara karşı korurlar.

21. Virüs İzolasyonu • Poliovirus'lar özellikle maymun böbrek hücre kültürlerinde iyi ürerler. • Hastalığın ilk birkaç gününde virüsü boğaz sürüntüsünden izole etmek mümkündür. • Ayrıca hastalığın başlangıcından 30 gün sonraya kadar dışkıda izole edilebilir. • Virüs izolasyonu amacıyla farinksten alınan sürüntü ve dışkı örnekleri kullanılır. • Farinksten alınan materyalde hastalığın ancak ilk birkaç günü içinde virüsü üretme şansı olurken, dışkıdan alınan örnekte hastalığın 30. gününe kadar virüs izole etme şansı bulunmaktadır. • Ayrıca virüs üretme amacıyla BOS, kan ve rektal sürüntü de kullanılabilmektedir. • Alınan inceleme örnekleri özellikle maymun ya da insan böbrek hücre kültürlerine ekilerek üretilir. • Hücre kültürlerinde virüs 3-6 gün içerisinde CPE oluşturarak ürer. • İzole edilen virüsler, tipe özgül antiserumlar kullanılarak nötralizasyon deneyiyle kesin tanı ve tiplendirmesi yapılır.

22. Virüsün ya da Viral Antijenlerin Araştırılması • Alınan muayene maddesi elektron mikroskobu, floresan antikor mikroskobu ve ELISA yöntemiyle incelenerek virüsün ya da viral antijenlerin olup olmadığı araştırılır.

23. Serolojik İnceleme • Çeşitli serolojik yöntemler kullanılarak ya spesifik IgG ve IgM antikorları araştırılır, ya da total antikor titresinde gittikçe artan yükselme olup olmadığı araştırılır.

24. Epidemiyoloji • Polyomyelit enfeksiyonu tüm yeryüzünde yaygın olarak görülür. Tüm yaş gruplarında görülmesine rağmen, çocuklar büyüklerden daha duyarlıdır. • Bu da yetişkinlerdeki antikor varlığına bağlıdır. • Virüs genellikle dışkı ile kirlenmiş su ve gıdaların ağız yolundan alınmasıyla bulaşır. • Bunun yanında hastalığın başlangıç dönemindeki enfekte kişilerin nazofaringeal sekresyonları ile de bulaşabilmektedir. • Bununla birlikte enfekte kişilerde devamlı taşıyıcılık söz konusu değildir. • Virüs uzun süre dışkı ile dışarı atıldığı için enfeksiyonun yaygınlığı, ülkelerin sosyoekonomik düzeyi ve alt yapı yetersizliği ile yakından ilgilidir. • Gelişmekte olan ve geri kalmış ülkelerde alt yapı yetersizliğine bağlı olarak enfeksiyonlar daha sık görülmekte, ayrıca primer enfeksiyon genellikle bebeklik ve çocukluk çağında geçirilmektedir. • Alt yapı ve hijyen şartları düzelmiş gelişmiş ülkelerde kişiler virüsle ya hiç karşılaşmazlar, ya da ileri yaşlarda karşılaşırlar.

25. Korunma ve Kontrol • Hastalığa karşı en etkin korunma aşılama ile elde edilir. • Poliovirüs enfeksiyonuna karşı 2 tip aşı bulunmaktadır.

26. Salk Aşısı (İnaktive Aşı) • Hücre kültüründe üretilen virüsün formalin ile inaktive edilmesi ile hazırlanır. • Aşı 2 aylık çocuklara deri altı veya kas içi yolla uygulanır. • Daha sonra 1-2 ay ara ile ikinci ve üçüncü doz aşılama yapıldıktan sonra, ilk aşılamadan bir yıl sonra 4. doz aşı yapılır. • Bundan sonra ise her 5 yılda bir doz rapel aşı yapılması önerilir. • Bu tür aşılama ile humoral antikorlar, oluşurken lokal antikorlar oluşmaz. • Bu yüzden bu tür aşıyla sağlanan immünizasyon barsaklarda virüs çoğalmasını, yani enfeksiyonu engelleyemez. • Fakat virüsün merkezi sinir sistemine yayılmasını ve paralizi oluşumunu engeller. • Bundan dolayı bu tür aşılamalarla virüsün tamamen kökünün kazınması mümkün olmaz.

27. Sabin Aşısı (Attenüe Aşı) • Hücre kültüründen hücre kültürüne çok sayıda pasajının yapılmasıyla canlılığı azaltılmış virüslerden hazırlanır. • İnsanlarda esas enfeksiyona benzeyen fakat hafifletilmiş bir enfeksiyon oluşturur. • Aşı ağız yoluyla uygulanır. • Aşı virüsü barsaklarda üreyerek 24 saat sonra dışkı ile atılmaya başlar. • Barsaklarda üreyen aşı virüsünün çıkarımı 4 - 6 hafta süreyle devam eder. • Aşılanmayı takiben doğal enfeksiyonlardaki bağışıklığa benzeyen uzun süreli bir bağışıklık oluşur. • Oluşan bağışıklık organizmaya giren virüsün bağırsaklarda üremesini engeller. • Bu yüzden bu tür aşılarla aşılama ile toplumda enfeksiyonunun kökünü kazımak mümkün olur.

28. Sabin Aşısı (Attenüe Aşı) • Attenüe aşılar ağız yoluyla verilerek uygulanır. • Aşı verildikten sonra 2 saat süreyle klorlu içme suyu verilmemesi gerekir. • Çünkü klor aşı içerisindeki canlı virüsü kolaylıkla inaktive etmektedir. • Aşı 2-3 aylık bebeklere, 6-8 hafta arayla 3 doz olarak uygulanır. • İlk aşı uygulanmasından 8-12 ay sonra rapel doz uygulaması yapılır. • Aşı uygulanan kişilerde enterovirüs enfeksiyonu bulunması durumunda, aşı içindeki canlı virüsü interfere ederek barsakta çoğalmasına fırsat tanımaz. • Bu yüzden poliovirüs aşı uygulaması, enterovirüs enfeksiyonu geçirme riskinin en az olduğu kış ve ilk bahar aylarında yapılması uygun olur.

29. Ağız Yoluyla Aşı Uygulanışı

30. COXSACKİEVİRUS • Coxsackievirus'lar Enterovirus cinsi içinde geniş bir virüs grubudur. • A ve B olmak üzere iki alt gruba ayrılırlar. • Bu virüs gruplarında çok sayıda virüs tipi bulunur. • İnsanlarda çeşitli klinik formlarda hastalıklar oluştururlar. • Picornaviridae ailesinin genel özelliklerini taşırlar.

31. Patogenez • Virüs vücuda ağız ve solunum yoluyla girer. • İlk önce farinks ve sindirim sisteminde üredikten sonra kana karışarak viremi oluşturur. • Bu sayede bir çok organa yayılır. • Çeşitli klinik bulguların oluşumuna yol açarlar.

32. Klinik Bulgular • Coxsackievirus'lar değişik klinik bulgularla seyreden hastalıklara yol açarlar. • İnkübasyon süresi 2-9 gün arasındadır.

33. Herpanjina • Genellikle Coxsackie A virüsü tarafından oluşturulur. • Ani olarak başlayan ateş, kusma, başağrısı, yutkunma güçlüğü, sırt, karın ve bacak ağrıları görülür. • Farinks bölgesi genellikle hiperemiktir. • Ağız, boğaz ve yutak bölgesinde veziküler lezyonlar oluşur. • Lezyonlar papül şeklinde başlar ve vezikül haline dönüşür. • Veziküller yırtılarak ülser haline dönüşürler. • Genellikle yaz aylarında ve 10 yaşın altındaki çocuklarda sık görülür.

34. Herpanjinada Klinik Görünüm

35. Pleurodynia • Epidemik miyalji olarak da adlandırılır. • Genellikle Coxsackie B virüsleri tarafından oluşturulur. • Ani ateş ile başlar. • Göğüs bölgesinde ve sternumun arka tarafında bıçak saplanması tarzında ani bir sancı oluşur. • Bu sancı hareket etmekle birlikte daha da artar. • Bu semptomlara ilaveten başağrısı, halsizlik, boğaz ağrısı, gastrointestinal rahatsızlık, karın kaslarının ağrısı ve kasılması, ense sertliği bulunabilir.

36. Aseptik Menejit • Genellikle Coxsackie A ve B virüsleri tarafından oluşturulur. • Ateş, kırgınlık, baş ağrısı, karın ağrısı gibi ön belirtilerle başlar. • Bundan 1-2 gün sonra sırt ve ense sertliği, kusma gibi meningeal irritasyon belirtileri görülür. • Hastalık bazen paralitik polyomyelitte olduğu gibi kaslarda zayıflamaya yol açar. • Genellikle kendiliğinden iyileşir. • Bir yaşın altındaki çocuklarda sekellere yol açabilirler.

37. Kalp Hastalıkları • Genellikle Coxsackie A ve B virüsleri tarafından oluşturulurlar. • Başlangıçta ateş, kırgınlık, iştahsızlık, kusma, diyare gibi genel enfeksiyon belirtileri ile başlar. • Daha sonra bu tabloya miyokardit, perikardit ve endokardit tablosu eşlik eder. • Özellikle küçük çocuklarda ve bebeklerde ölüm oranı yüksektir.

38. Hafif Yaz Ateşi • Özellikle yaz aylarında görülen akut, ateşli enfeksiyonlardır. • Kısa sürede kendiliğinden iyileşir. Coxsackie A ve B virüsleri tarafından oluşturulur. • Bazen bu tabloya döküntü de eşlik eder.

39. Soğuk Algınlığı • Coxsackie A ve B virüsleri tarafından oluşturulur. • Soğuk algınlığı tarzında enfeksiyonlar ortaya çıkar.

40. El, Ayak va Ağız Hastalıkları • Genellikle Coxsackie A virüsleri tarafından oluşturulurlar. • Hastada ateş, ağız ve farinksde ülserasyonlar, el ve ayaklarda veziküler döküntüler görülür. • Bu döküntüler kol ve bacaklara doğru yayılır. • Genellikle 7 yaşın altındaki çocuklarda görülür. • Nadiren pnömoniden kaynaklanan ölümler meydana gelir.

41. El,Ayak,Ağız Hastalığında Klinik Görünüm

42. El,Ayak,Ağız Hastalığında Klinik Görünüm

43. Akut Hemorajik Konjuktivit • Bazı Coxsackie A virüsleri tarafından oluşturulur. • Hasta kişilerde konjuktivit ve subkonjuktival hemoraji tablosu oluşur.

44. Diabetes Mellitus • Tip 1 diabeti olan kişilerde yapılan serolojik araştırmalarda Coxsackie B virüs enfeksiyonuna karşı anlamlı düzeyde antikor pozitifliği olduğu görülmüştür. • Bu yüzden tip 1 diabetes mellitus ile ilişkisi olduğu düşünülmekte, fakat kesin olarak ispat edilememiştir.

45. Pankreatit • Genellikle yenidoğanlarda görülür. Erişkinlerde nadirdir. • Generalize Coxsackievirus enfeksiyonlarının komplikasyonu olarak ortaya çıkarlar.

46. Neonatal Enfeksiyonlar • Enfeksiyonun doğumdan önce, doğum sırasında ve doğumdan sonra alınmasıyla ortaya çıkar. • Doğumdan sonra 2-3 hafta içinde görülür. • Enfeksiyon semptomsuz seyredebileceği gibi, ağır klinik tablo şeklinde de seyredebilir. • Hastalarda ateş, solunum yolu hastalığı, gastrointestinal bozukluklar görülür. • Ağır enfeksiyonlarda myokardit ve menengoensefalit görülebilir.

47. Bağışıklık • Enfeksiyon sırasında nötralizan antikorlar, komplemanı bağlayan antikorlar ve hemaglütinasyon inhibisyon antikorları oluşur. • Oluşan antikorlar anneden fötüse aktarılır. • Yetişkinlerde birçok Coxsackievirus tipine karşı antikor bulunur. • Bu da yaşam boyunca bir çok Coxsackievirus tipi ile enfeksiyon geçirildiğini gösterir. • Nötralizan antikorlar tipe özgüldür. • Bu yüzden farklı virüs tipine ait enfeksiyonları engelleyemezler. • Bu antikorlar yıllarca pozitifliğini sürdürürler. • Kompleman bağlayan antikorlar ise kısa sürede ortadan kaybolur.

48. Laboratuvar Tanısı • Laboratuvar tanısı iki şekilde olur. 1 – Virüs İzolasyonu 2 – Serolojik İnceleme

49. Virüs İzolasyonu • Virüs hastalığın ilk birkaç günü içinde boğaz çalkantı suyundan, ilk bir kaç hafta içinde de dışkıdan izole edilebilir. • Bunun yanında inceleme örneği olarak hastalığın klinik görünümüne göre BOS, vezikül sıvısı, burun ve konjuktiva sürüntüsü de kullanılabilir. • Alınan inceleme örneklerinin duyarlı hücre kültürlerine ekimleri yapılır. • Virüsler hücre kültürle-rinde 5-14 gün içinde belirgin CPE yaparak ürerler.

50. Serolojik İnceleme • Çeşitli serolojik deneyler kullanılarak spesifik antikorlar veya total antikorlar araştırılır. • Total antikor tayininde gittikçe artan antikor titresi akut enfeksiyon yönünden tanı koydurucudr.