Thomas Lundqvist Leg psykolog & docent i psykologi Kognitiv neuropsykolog

1. Syntetiska cannabinoider/CB1 agonister och cannabinoiderLikheter och olikheter Thomas Lundqvist Leg psykolog & docent ipsykologi Kognitivneuropsykolog Rådgivningsbyråninarkotikafrågori Lund Division Sund, Psykiatri Lund Göteborg maj 2014 www.droginfo.com

3. CB1 - finns till stortantalihjärnan CB2 -ffaiimmunsystemet THC syntetiska cannabinoider CB1 och CB2 agonister kroppsegna cannabinoider binder till cannabisreceptorer Bromsad aktivitet i nervcellen ____________________ Maria Ellgren

4. Vad händer när du använder CB1 agonister? • Cannabinoiderna minskar GABA systemets hindrande funktion. • Belöningssystemet har inga CB1 receptorer så dopamin får där en ökad frisättning. • En minskad frisättning i frontalloben och de exekutiva funktionerna.

5. Informationsprocessen försämras oavsett hindrande eller förstärkande påverkan, så din personliga prägel tonas ner. • Detneuropsykologiskanätverketfragmenteras. • Problem med återupptagningspumpen.

6. Anandamid är involverad i reglering av sinnesstämning, minne, aptit, smärta, kognition och känslor.

7. Cannabis Use is Quantitatively Associated with Nucleus Accumbens and Amygdala Abnormalities in Young Adult Recreational Users. Jodi M. Gilman et al., The Journal of Neuroscience, April 16, 2014 • 34(16):5529 –5538 Accumbenskärnan ingår i hjärnans belöningssystem och är involverad vid drogberoende och tros även vara inblandad i hur vi med exempelvis ansiktsuttryck och kroppsspråk kan förmedla olika känslolägen. Amygdala utgör en del av limbiska systemet och tros ha en funktion vid uppkomsten av såväl fruktan som njutning och därigenom spela en viktig roll för patologiska tillstånd som aggression, ångest, autism, depression, narkolepsi, paniksyndrom, posttraumatisk stress och olika fobier. These data suggest that marijuana exposure, even in young recreational users, is associated with exposure-dependent alterations of the neural matrix of core reward structures and is consistent with animal studies of changes in dendritic arborization (förgreningar).

8. Det neuropsykologiska nätverket fragmenteras. Anterior Cingule VTA NA Output Amygdala • förmågan att hantera komplex information, • förmåga att planera, att ha ett tidsperspektiv, • att vara benägen att tolka andras motiv och åsikter, • självkritik och känslomässighet Input • koncentrationen, • uppmärksamheten, • förmågan att lagra och • att bearbeta ny information.

9. Precuneus A high CB1 activity decreases the activity in precuneus Self Functional imaging has linked the precuneus to the processes involved in self-consciousness, such as reflective self-awareness, that involve rating ones own personality traits compared to those judged of other people. Empathy and forgiveness Together with the superior frontal gyrus and orbitofrontal cortex, the precuneus is activated when people make judgments that requires understanding whether to act out of empathy and forgiveness. Episodic memory and visuospatial processing Is involved with episodic memory, visuospatial processing, reflections upon self, and aspects of consciousness.

10. Impact of Prolonged Cannabinoid Excretion in Chronic Daily Cannabis Smokers' Blood on Per Se Drugged Driving Laws Bergamaschi MM et al Clinical Chemistry. 2013 Mar;59(3):519-26.

11. Spice Kryddat med olika syntetiska cannabinoider/forsknings substanser Spice innehåller inga kompensatoriska substanser • Används av ca 0,4 % av de som inte röker cannabis • Används av ca 11 % av regelbundna cannabisrökare • Spiceanvändarna använder oftare flera olika substanser !!!!!! Används av de som vill fortsätta att droga sig men som måste lämna urinprover.

12. Giftinformationscentralen registrerar fall, när någon har varit i behov av sjukhus vård för en förgiftning. De senaste åren har de sett allt fler fall som handlar om just spice 2008 såg de endast en handfull fall som handlade om spice. 2010 registrerades 141 fall av spice. 2013 såg de hela 236 fall där spice orsakat en förgiftning som krävde sjukvård.

13. Kai Knudsen, överläkare vid Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg, är orolig över utvecklingen. • Vi får i stort sett aldrig in någon till intensivvården på grund av att man rökt vanlig cannabis. Men vi har alltså sett att vi får in ungdomar till följd av förgiftning av spice. • På så sätt skiljer det sig från cannabis för att det är starkare. Det ger allvarligare effekter och kan göra en förvirrad, illamående och ibland även medvetslös

14. Juan Figueroa är medicinskt ansvarig på Maria ungdoms akutmottagning i Stockholm. • Deras ångest och deras känsla av overklighet är mer än vad vi kan se bland cannabisanvändarna. • Spice har en psykisk påverkan som är mycket farligare än cannabis. • Riskerna med spice syns även i den reguljära sjukvården. Därför bör man i den kliniska situationen, när patienter uppvisar oförklarlig psykotiska symtom, undersöka användandet av syntetiska cannabinoider.

15. Behandling • Farmakologisk behandling vid oro eller agitation: • Oxazepam (Sobril) 15-50 mg 3 gånger dagligen, alternativt diazepam (Stesolid) 5-20 mg 3 gånger dagligen • Nitrazepam (Nitrazepam) 5-10 mg till natten för sömn • Olanzapin (Zyprexa) 10 mg x 2 vid psykotiska symtom • Haloperidol (Haldol) 5 mg 1-2 gånger dagligen (undvik högdosneuroleptika) alternativt oral lösning 1-2 mg, högst var 4:e timme. Om peroral behandling inte är möjlig kan haloperidol ges i.m. 2,5-5 mg x 4. Alternativt till haldol är zuklopentixol (Cisordinol-Acutard) 100-150 mg i.m. • Midazolam (Dormicum) 2-5 mg i.v. (1 mg/ml) vid motorisk oro och ångest. Kan även ges peroralt (10-15 mg) eller intramuskulärt 2-5 mg. • Propofol (Propofol) i.v. vid kraftig oro på en intensivvårdsavdelning • Symtomatisk behandling i övrigt • Omhändertagandet vid akut överdosering med Spice är i huvudsak symtomatiskt. Specifika antidoter saknas. Viktigast är en noggrann övervakning av: • Vakenhet • Andning • Cirkulation • Temperatur • Mentala funktioner

16. Alex Makriannis John William Huffman www.droginfo.com

17. JWH-018 eller de andra är alla imitationer eller analoger till THC • Har samma effekt som THC • Binder ca 24 gånger starkare till receptorn. • Kan rökas och ätas. • Förorsakar ångest och panikanfall, oro och rastlöshet. • Ger ibland hallucinogena upplevelser (ej illusion). • Erfarna cannabisanvändare anser effekten skrämmande. 17

18. Professor John W Huffman, som syntetiserade CB1 agonister (förstärkare av receptorns aktivitet), • säger i en intervju angående tillfälligt användande eller som ett regelbundet användande att • “Individer som använder dessa är idioter”. • ”Du vet inte vad substansen kommer att göra med dig”. • ”Det är som att spela rysk roulett eftersom vi inte har några data på giftighet. Vi vet inte vilka metaboliterna är och hur de fungerar och vi känner inte till farmakokinetiken (hur drogen uppför sig i kroppen)”. • ”De kan med stor sannolikhet förhöja risken för framtida cancer”. • ”Det finns också substanser i dessa preparat som gör receptorn mindre specifik och därmed gör så att även andra receptorsystem blockeras av de syntetiska cannabinoiderna.”

19. Syntetiska cannabinoider/CB1 agonister är funktionellt samma som Δ9-tetrahydrocannabinol (THC), dvs. den substansen som ger cannabis sin psykoaktiva effekt. HU-201 är funktionellt samma som THC produkten 11-hydroxy-Δ9-tetrahydrocannabinol (som i naturligt tillstånd är ca 100 ggr starkare än THC själv). De binder till samma cannabinoidreceptor i hjärnan och i andra organ precis som den endogena substansen Anandamid och 2-AG.

20. Cannabicyclohexanol (CP 47,497 dimethyloctylhomologue, (C8)-CP 47,497) är en CB1 receptoragonist som Fizer utvecklade 1979. CP 47,497 är många gånger starkare i sin variant också starkare än klassiska substanser som HU-210. • JWH018, en dimethyloctyl variant av CP47,497 (CP47,497-C8) och nu på senare tid JWH073 som inte binder lika starkt som JWH-018 och CP 47,497-C8. • JWH-200, ochcannabicyclohexanol anses ha en potential att vara extremt skadliga och därför en omedelbar fara för hälsan hos befolkningen.

21. HU-210är en syntetisk cannabinoid som syntetiserades 1988 av en grupp vid Hebrew University (därav förkortningen) under ledning av Professor Raphael Mechoulam. • HU-210 är 100 till 800 gånger starkare än naturligt THC och har en förlängd påverkans tid. Det är egentligen en variant av den substansen som uppstår när THC går in i systemet (11-hydroxy-delta-9-tetrahydrocannabinol).

22. HU-210, tillsammans med andra syntetiska cannabinoider som WIN 55,212 och JWH 133 antas förhindra inflammationer orsakade av proteiner som är involverade i Alzheimers sjukdom. HU-210 är också en potent smärtlindrare med många effekter som liknar naturligt THC. (Effekten kan jämföras med två Alvedon)

23. Ruset hos Spice Akut påverkan Dessa effekter är inte väldokumenterade, men det är tillsammans med den kunskapen som finns om hur dessa substanser är menade att fungera inte så svårt att räkna ut att stora doser kommer att förorsaka negativa effekter som inte marijuanan skapar. Ruset beror på hur mycket du får i dig och viken styrka och vem du är neurobiologiskt

24. Akuta skadeverkningar och CB1 agonister Högt blodtryck Hög puls Bröstsmärtor Hjärtinfarkt Medvetslöshet Kramper Agitation/oro Ångest Panikanfall Akut psykos och förvirring vid tidigare stabil psykisk sjukdom Känslan av att inte få luft

25. Ruset hos Spice Kronisk påverkan Personlighetsförändringar Ökad cancerrisk munhåleskador Spice kan kopplas till psykos, hjärnskador och njurskada Många som brukar Spice upplever depersonalisation när man inte har intagit Spice under några dagar, andra kan uppleva samma känslor dagen, ibland dagarna, efter att man intagit en för stor mängd spice.

26. Abstinenssymtom som uppstår efter en lång tids bruk är: Huvudvärk Ångest Nervositet Sömnstörningar Nedsatt koncentration Illamående Depression och rastlöshet Irritabilitet Svettas Starkt sug Mardrömmar Kramper Hjärtbank Kräkningar

27. Biverkningar och faror Det finns bieffekter som förekommer hos personer som rökt spice ett tag, sinnena försämras radikalt (försämrat luktsinne och försämrad syn antas 1 av 10 personer få) och metallsmak förekommer ofta. Onormalt svettiga händer är också en av bieffekterna som förekommer bland de flesta spicerökarna. Andra bieffekter liknar de från cannabis: torr mun, eufori, överdrivna hungerkänslor, paranoia och ångest Andra inte: Vid överdosering kan personen i fråga svimma, hosta blod och få näsblod. Men då det fortfarande är ganska osäkert vad drogen innehåller så finns det inga konkreta svar om framtida bieffekter.

28. Dessa allvarligare bieffekter från syntetiska cannabinoider jämfört med de mycket sällsynta fall av allvarliga bieffekter från bruk av marijuana tros bero på att många av de syntetiska cannabinoider som säljs och ingår i rökblandningar är fulla agonister på cannabinoidreceptorer, CB1R och CB2R, till skillnad mot THC i marijuana som endast är en partiell agonistoch således inte kan binda med full kraft och aktivera hela receptorpopulationen oavsett dos och uppnådd koncentration. Man har också sett att fas 1 metabolism av den syntetiska cannabinoidenJWH-018 resulterar i minst nio stycken monohydroxylerade metaboliter där minst tre av dessa metaboliter har full agonistisk effekt på CB1R vilket kan jämföras med endast en aktiv monohydroxylerad metabolit efter metabolism av THC. Detta kan ytterligare förklara den ökade toxiciteten jämfört med THC.

29. Signalsubstanser, ex. Glutamat –allmän accelerator, gaspedal GABA –allmän bromseffekt Dopamin –rörelser, belöning Noradrenalin –stressrespons, flykt Serotonin –känsloregulator (aggressivitet, depression) ____________________ Maria Ellgren

30. Tänk att THC har en effekt som siffran 1 på CB 1 receptorn. Hur blir det då om volymknappen når upp till 24 (JWH-018)? Och om volymknappen inte går tillbaks till ursprungsläget efter 3-4 timmar?

31. För en cannabinoid Geek JWH-018, JWH018, JWH-073, CP47 497 497-C6, CP47 497 497- C7, CP47 497 497-C8, CP47 497 497-C9, HU HU-210 JWH-007, JWH007, JWH-015, JWH JWH-019, JWH JWH-081, JWH- 098, JWH-122, JWH-147,JWH-200, JWH-210, JWH-250, JWH250, JWH-398, CP55 940, WIN55 212 212-2, (4 4-metoxyfenyl)(1 1-pentyl pentyl-1H 1H-indol indol-3-yl)metanon JWH-004, JWH004, JWH-016, JWH-018, WH-047, JWH- 048, JWH-049, JWH-050, JWH-051, JWH-080, JWH-082, JWH082, JWH-096, JWH-116, JWH-133, HU133, HU- 211, HU-308 m.fl. AM-2201, MAM-2201 som är en hybrid av JWH-18 och AM-2201, RCS-4, AB-001, AM-694

32. A-41988 AM-087 AM-4030 AM-411 AM-855 AM-905 AM-906 AM-919 AM-938 AMG-1 AMG-3 AMG-36 AMG-41 BAY 38-7271 BAY 59-3074 BML-190 CP 47,497 (identifierad i några rökmixar i Spice-serien.) CP 50,556-1 (Levonantradol) CP 55,244 CP 55,940 CP-945,598 (Otenabant) DMHP (Dimethylheptylpyran) HU-210 (identifierad i några rökmixar i Spice-serien.) HU-308 Ibipinabant JTE-907 JWH-015 JWH-018 (identifierad i några rökmixar i Spice-serien.) JWH-030 JWH-051 JWH-073 JWH-081 JWH-133 JWH-147 JWH-171 JWH-200 JWH-250 JWH-307 JWH-359 MK-9470 Methanandamide NESS-0327 Nabilone Nabitan Från magiska molekyler Nonabine O-1057 O-1125 O-1238 O-2545 O-2694 O-806 O-823 Parahexyl Pravadoline Sativex Surinabant THC-O-acetate THC-O-phosphate VCHSR WIN 55,212-2 = 60 st

33. Syntetiska cannabinoider som Rättskemi i Linköping kan upptäcka JWH- 007, 015, 018, 019, 020, 073, 073 (metyl), 086, 098, 122, 147, 200, 203, 210, 260, 251, 398. AD 001 AM 694, 1220, 1241, 2201, 2231 MAM 2201 RCS 4, 4 (åtto), 8 5F UR 144 ger en njurpåverkan WIN 55, 212 29 st kan man spåra

34. Neuropsykologiska effekter som en effekt av CB1 påverkan

35. Padula (2007) Cannabis hindrar den neurologiska omstruktureringen av tonårshjärnan till en vuxenhjärna. I huvudsak består problematiken på en neuropsykologisk nivå av en • underutvecklad exekutiv funktion • som minskar förmågan till inre vilja och förorsakar därmed • en svårighet att stå emot emotionella och stressrelaterade impulsgenombrott • och därför måste individen förlita sig på yttre kontroll.

36. Manzar Ashtari et. al (2008) 1 Forskarnaantogatttungtcannabisbrukareskulleavvikandefunktionsnivå iregionersommognar under senadolescens, specielltifronto-temporala bindningar. There is growing evidence that adolescence is a key period for neuronal maturation. Despite the high prevalence of marijuana use among adolescents and young adults in the United States and internationally, very little is known about its impact on the developing brain. Based on neuroimaging literature on normal brain developmental during adolescence, we hypothesized that individuals with heavy cannabis use (HCU) would have brain structure abnormalities in similar brain regions that undergo development during late adolescence, particularly the fronto-temporal connection. De fann att tidig cannabisdebut påverkade utvecklingen av hjärnan på ett negativ sätt. Att områden som är ansvariga för minne, exekutiv och affektiv funktion påverkas negativt.

37. Det kan antas att missbrukarna rekryterar alternativa neurala nätverk, som en kompensatorisk mekanism. Eldreth DA, Matochik JA, Cadet JL, Bolla KI. (2004) Cannabisanvändare rekryterar regioner som inte är typiska för spatialt arbetsminne, dvs de kompenserar genom att arbeta hårdare. Detta oberoende av fp ålder, IQ, år i missbruk eller mängd metboliter i urin. Kanayama, Rogowska, Pope, Gruber, Yurgelun-Todd. (2004)

38. Tidig debut • försämrar uppmärksamhetsprocesserna (Ehrenreich et al., 1999), • visuell avsökning och korttidsminne (Huestegge et al., 2002; 2004), • samt resulterar i en reducerad P300 amplitud under ett uppmärksamhetstest (Kempel et al., 2003).

39. Cannabisrökning påverkar arbetsminnet och försämrar övervakningsfunktionen i det akuta ruset och i den framväxande kroniska påverkan. Det blir oprecist och långsamt. Det blir svårare att identifiera och processa viktig information, • dels det som ska lagras i minnet för självkännedom (episodiskt minne) • dels det som ska hämtas ut ur minnet så att det styr uppmärksamhets strålen Ilan AB, Smith ME, Gevins A. (2004) Gruber et al., Drug and alcohol dependence, (2009)

40. Cannabisrökning kan i det akuta ruset splittra arbetsminnet och det episodiska minnet. Arbetsminnesfunktionen blir oprecist och långsamt. Ökad tendens till att felaktigt identifiera tidigare distraherande faktorer, när det gäller det episodiska minnet. Ilan AB, Smith ME, Gevins A. (2004) En fMRI studie demonstrerar att cingulate cortex och amygdala är hypoaktiverade, indikerande att kroniska cannabismissbrukare processar emotionell information på ett annat sätt än icke-rökare. (Gruber et al., Drug and alcohol dependence, 2009)

41. Cannabis minskar möjligheten till att tolka sociala hotsignaler Chan et al (2008). Cannabis minskar möjligheten till att skapa bestående kvalitativa minnen. (Yücel et al 2008) Tonåringar, 16-18 år, visar efter 28 dagars abstinens en nedsättning i funktion vid uppgifter som berör förmågan att “orientera sig i rummet”. Padula et al (2007).

42. Psykosocial behandling Ta reda på positiva och negativa symtom Använd er cannabiskunskap Leta efter symtom som ni inte förstår Arbeta med de sju kognitiva funktionerna Tänk i de tre faserna men med ett snabbare förlopp Ha en metakognitiv teknik

43. RusupplevelsenärdetneuropsykologiskanätverketharfragmenteratsRusupplevelsenärdetneuropsykologiskanätverketharfragmenterats Närindiviedenharåterfåttbalansenochreflekterarövervadsomharhänt MI somkommunikationsplattform + kognitiva-edukativatekniker Oro -> ångest

44. Frågorsombörställas Med tanke på att syntetiska cannabinoiderminskar syretransporten i hjärnan, så är huvudvärken ett tema. Hur yttrar den sig? Ibland känt att han inte får tillräckligt med luft? Har han behövt öka dosen för att få effekt? Hur länge har det akuta ruset suttit i? Har den tiden minskat allteftersom missbruket har fortsatt? När han någon gång rökt för mycket, vilka symtom hade han då? Hur lång tid har det tagit att återhämta sig (jmf med normal HAP)? Oroande symtom första veckorna.

45. Flashback ger råd Hur röker jag Spice/Spice Gold?Det finns tre mer eller mindre vettiga sätt att röka Spice på, joint, pipa och bong. Det viktiga när du röker är att du får in röken ordentligt i lungorna, detta gör bäst igenom att du först fyller munnen med rök och sedan helt enkelt andas in ett djupt andetag, precis som du just skulle dyka under vattnet. En myt är att det blir bättre ju längre man håller inne röken, detta är dock fel. Test har visat att över 90 % av dom verksamma ämnena tas upp inom 5 sekunder så mer än så är bara onödigt att hålla inne röken. Dessutom har vissa användare rapporterat att det ger bäst resultat att blanda Spice med tobak.

46. Flashback ger råd Hur mycket skall jag röka?Det är väldigt individuellt hur mycket man behöver för att få önskad effekt, men rekommenderad dos ligger på runt 0,3-0,5 gr. Hur lång tid tar det innan man får effekt?Detta är givetvis individuellt, men generellt så kommer effekten ganska smygande. Bli därför inte frustrerad om du röker din första Spice-holk och du inte känner av effekten på en gång och panikröker för att få effekt. Röker man för mycket så kan detta leda till obehag (även om detta med största sannolikhet inte är farligt på någotvis).

47. Eftersom en del av substanserna har en längre ruseffekt jämfört med naturligt THC, så rapporteras negativa effekter som ofta uppstår dagen efter konsumtionen, som allmän bakfullhet liknande den vid alkoholbakfylla, fast utan illamående, mentalt långsam, förvirrad, tankspridd, försämring av lång och korttidsminne. Andra rapporterar nämner den kvalitativa nedsättningen av tankefunktioner och känslofunktioner, som att allt syre lämnar hjärnan. Även negativa effekter vid långvarigt bruk, upp till 7 dagar efter avslutat användande, rapporteras framförallt kopplat till associationskapacitet. Andra rapporter nämner hjärtattacker vid användande av K2. Det rapporteras krampryckningar och anfall som liknar epileptisk aktivitet även hos personer som inte har detta sen tidigare.

48. Vid Laromottagningen i Lund fann man positiva prover på 14 av 43 prover som togs exekutiv. De testades för de sex första Syntetiska agonisterna som kom.

50. ”lett”, ”høy”, ”mer våken” • Høy, svimmel, svevende, kroppen kjennes lett, følelser forsterkes og/eller forvrenges. Ubehagelig da det raskt ga ubehag, paranoide tendenser, noe hallusinogen effekt, kvalme. • JWH018. Rask virkning, etter 2-3 trekk, og innen et par minutter. Rusopplevelsen beskrives som 3 x den beste marihuanaen han hadde vært borti, og den varte i over en time • Beskriver følgende fysiske reaksjoner på røykingen; veldig tørr i munn, mageproblemer / sterk diare, hodepine etter bruk. Av psykiske bivirkninger nevner brukeren angst / paranoia, men ikke i sterk grad, mer som et moment i rusen og i etterkant. • Potent, og med ”nedtur / noia / mistroiskhet ovenfor omgivelsene” både under og etter bruk. www.rusmiddeletaten.oslo.kommune.no