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Hépatites chroniques B et C: épidémiologie et traitement

Vendredi 13 novembre. Hépatites chroniques B et C: épidémiologie et traitement. Dr Karine Lacombe SMIT, Hôpital Saint-Antoine, AP-HP, France. UPMC, Paris VI Inserm UMR-S707. Plan du cours. Hépatite chronique C Épidémiologie Traitement Hépatite chronique B Épidémiologie Traitement

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Hépatites chroniques B et C: épidémiologie et traitement

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  1. Vendredi 13 novembre Hépatites chroniques B et C: épidémiologie et traitement Dr Karine Lacombe SMIT, Hôpital Saint-Antoine, AP-HP, France. UPMC, Paris VI Inserm UMR-S707

  2. Plan du cours • Hépatite chronique C • Épidémiologie • Traitement • Hépatite chronique B • Épidémiologie • Traitement • Particularités des co-infections VIH-hépatites

  3. Hépatite C chronique

  4. Propriétés virologiques • Classification taxonomique • famille des Flaviviridae, genre Hepacivirus • (seul membre connu aujourd’hui) • Structure des virions • diamètre de 55 à 65 nm. • Constituées de trois structures (ext. vers int.) • enveloppe lipidique (avec 2 glycoprotéines E1 et E2) • capside protéique (polymérisation de la protéine de capside C) • génome viral (constitué d'une molécule d'ARN simple brin)

  5. Les génotypes du VHC- définition • Groupes phylogéniques résultant de l’évolution darwinienne du virus au cours des âges. • Ils regroupent l’ensemble des types et sous-types isolés dans le monde • 6 principaux types • numérotés de 1 à 6 • Différence entres les types : 31 à 34% de la séquence nucléotidique et environ 30% de la séquence amino-acidique • Une centaine de sous-types • Identifiés par une lettre minuscule après le chiffre (ex : 1a…) • Différence entre les sous-types : 20 à 23 % de la séquence nucléotidique

  6. Génotypes: distribution mondiale • Afrique de l’ouest : types 1 et 2 • Grande diversité des sous-types • Existence de sous-types non retrouvés ailleurs • Asie du sud-est, Indonésie : type 1 prédominant • Mais nombreux sous-types du type 3 • Types intermédiaires (3 à 6) également rencontrés (génotype 6a: essentiellement présent à Hong-Kong) • Egypte et Afrique centrale : 4a • Afrique du sud : 5a

  7. Génotypes: distribution mondiale • Pays industrialisés : • 1a, 1b, 2a, 2b, 2c, 3a et 4a • France : type 1 (60 à 65% des contaminations) • Sous-type 1a (usage de drogue IV) et 1b (transfusions sanguines) • 3a : 20% des malades (usage de drogue IV)

  8. Prévalence mondiale de l’infection par le VHC Environ 3% de la population mondiale 170 millions d’individus Variations géographiques (gradient Nord/Sud) : - 0,5 % Pays du Nord - 1,8 % USA - 2,0 % Pays méditerranéens - 15,0 % Égypte 1- Di Bisceglie AM: Hepatitis C. Lancet 1998;351:351-55. 2- Alter MJ: Epidemiology of hepatitis C. Hepatology 1997;26:62S-65S. 3- Roudot-Thoraval F: Épidémiologie de l’hépatite C. Médecine/Sciences 2002;18:315-24.

  9. Estimations de la prévalence de l’infection par le VHC en France (InVS – CPAM 2005) • Séro-prévalence • 0.86 % [0.66 – 1.10] de la population, soit • 500 000 à 650 000 personnes • dont 80% virémiques (ARN-VHC +). Variation selon facteurs socio-démographiques : - sexe : H=0.73% F=0.99% - précarité : CMU=2.65% - pays de naissance : M. Orient=11.28% Variation selon situations à risque : - UDIV : 55.48% - drogue voie nasale : 8.93% - transfusion < 1992 : 3.60% - tatouage : 2.23% - piercing : 1.66%

  10. Histoire naturelle de l’infection par le VHC Contamination VHC (n=1000)  Clairance « spontanée » (n=100-400) ALAT normales (n= 90-450) 0-5% Cirrhose (n=40-260) Hépatite minime (n=90-360) Hépatite chronique (n=600-900) 0-5% 10-30% Hépatite modérée/sévère (n=300-720) 1-3% par an 4% par an Décès par maladie hépatique après 5 ans (n= 0-40) à 5 ans 1-17% CHC après 5 ans (n= 2-40) Complications sévères après 5 ans (n=8-100) 1- de Lédinghen V: Histoire naturelle de l’infection par le virus de l’hépatite C. Gastroenterol Clin Biol 2002;26:B9-B22.

  11. Répartition par modalités de découverte des patients nouvellement pris en charge pour hépatite C en France en 2001 Autre circonstance de découverte Démarche diagnostique Fortuite (bilan de santé, don de sang, bilan pré-transfusionnel) (dont asthénie) (anomalie des tests hépatiques, complication de cirrhose, bilan d’un carcinome hépato-cellulaire) Facteur de risque 16,5% 41,1% 17,6% 24,8% 11- BEH16-17/2003

  12. Facteurs de contamination suspectés chez les patients nouvellement pris en charge pour hépatite C en France en 2001 : * médical et paramédical n=145 **dialyse, chirurgies, endoscopies ***acupuncture, injections diverses, piercing, conjoint VHC positif 11- BEH 16-17/2003

  13. Incidence de l’infection à VHC (USA), 1982-1995Effets dans le temps du dépistage chez les donneurs de sang nb cas/100 000 18 16 14 Tests indirects (ALAT, Ag HBc) 12 Ac anti-VHC 2ème génération 10 8 Ac anti-VHC 1ère génération 6 4 années 2 95 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 3- Alter MJ: Epidemiology of hepatitis C. Hepatology 1997 ; 26 : 62S-65S.

  14. Conclusions L’infection par le VHC touche quelques 170 millions d’individus dans le monde et plus d’un demi-million en France. Prédominante par le passé, la source transfusionnelle est actuellement supplantée quantitativement par la toxicomanie IV. La régression de l’endémie passe à la fois par le dépistage des sujets potentiellement infectés et par des mesures de prévention en direction des populations les plus à risque de nouvelles infections, notamment les usagers de drogues.

  15. Objectifs du traitement • Primaire • Eradiquer le virus • Secondaires • Prévenir la progression vers la cirrhose • Reduire l’incidence du CHC • Réduire le besoin d’une transplantation • Améliorer la survie Davis GL, et al. J Hepatol. 1995;22(suppl 1):110-114.Lindsay KL. Hepatology. 1997;26(suppl 1):71S-77S.

  16. Traitements ayant une AMM dans le traitement de l’hépatite C Bithérapie associant: Interferon alfa (injections sous-cutanées) Interferon alfa 2a\alfa 2b\consensus interferon alfa -1 Pegylated interferon alfa 2a\alfa 2b Ribavirine (comprimés)

  17. Mécanismes d’action des molécules Interféron alfa Inhibe l’entrée du virus dans les cellules Inhibe la réplication virale Augmente l’activité des cellules T cytotoxiques Augmente l’activité des cellules NK Ribavirine Active contre les virus à ARN Pas d’activité antivirale en monothérapie mais diminue les ALAT Diminue le risque de rechute en fin de traitement en combinaison avec l’IFN Mécanisme précis d’action non connu

  18. Advantages of Pegylated Interferon alfa Polyethylene glycol (peg) is bound to interferon Delays clearance of interferon Maintains higher blood levels of interferon Once-weekly injection Avoids “peaks and troughs” of 3-times-weekly dosing Less fatigue and malaise No drug-drug interaction with methadone Pharmacokinetics Peg-IFN alfa-2a SC once weeklyT1/2 80 hours 20,000 15,000 1000 Peg-IFN -2bSC once weeklyT1/2 40 hours pg/mL 100 IFN TIW T1/22-3 hours 10 1 0 60 80 10 20 40 100 160 180 120 140 Hours

  19. Recommandations de traitement Stade F2 ou complications extra-hépatiques Peg-IFN + RBV plus efficace que IFN + RBV oupeg-IFN seul Génotype 1 Peg-IFN 180µg/j ou 1,5µg/kg/s + RBV 1000-1200 mg/j → 48 semaines Génotype 2 or 3 Peg-IFN 180µg/j ou 1,5µg/kg/s + RBV 1000-1200 mg/ mg/j → 24 semaines But du traitement = RVS Définie comme: PCR HCV indétectable 24 semaines après la fin du traitement PCR HCV quantitative avec seuil de sensibilité < 50 IU/mL

  20. Définitions virologiques de la réponse au traitement: marqueurs précoces Pawlotsky JM. Hepatology. 2002;36(suppl 1):S65-S73. Sethi A, et al. Clin Liver Dis. 2005;9:453-471.

  21. Schéma de réponse Peg-IFN + RBV 7 Nonresponder 6 Nullresponder 5 HCV RNA (log10 IU/mL) Partialresponder 2 log10 decline 4 3 Limit of detection 2 Rapid responder 1 0 1 2 3 7 14 21 28 84 (12 weeks) Days on Treatment

  22. Définitions virologiques de la réponse au traitement: marqueurs finaux Pawlotsky JM. Hepatology. 2002;36(suppl 1):S65-S73.Sethi A, et al. Clin Liver Dis. 2005;9:453-471.

  23. Schéma de rechute Peg-IFN + RBV 7 Breakthrough Relapse 6 5 2 log10 decline 4 HCV RNA (log10 IU/mL) 3 2 SVR Limit of detection 1 ETR (G1/2) ETR (G3/4) 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Weeks

  24. Facteurs prédictifs de RVS *Logistic regression analysis: P ≤ .002 1. Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958-965. 2. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. 3. Muir AJ, et al. N Engl J Med. 2004;350:2265-2271. 4. Conjeevaram HS, et al. Gastroenterology. 2006;131:470-477.

  25. Effets secondaires fréquents (≥ 10% of Patients)

  26. PEG-Intron [package insert]. Kenilworth, NJ: Schering Corp; July 2006. Pegasys [package insert]. Nutley, NJ: Roche Pharmaceuticals; May 2005.

  27. Effets secondaires hématologiques *Off-label use, no known interactions with methadone. PEG-Intron [package insert]. Kenilworth, NJ: Schering Corp; July 2006. Pegasys [package insert]. Nutley, NJ: Roche Pharmaceuticals; May 2005. Soza A, et al. Hepatology. 2002;36:1273-1279. Afdhal NH, et al. DDW 2003. Abstract 505.

  28. Hépatite B chronique

  29. Virus de l’hépatite B - Virus à ADN - 2 types : - Virus sauvage (AgHBe+) : 35% - Virus mutant pré-C (AgHBe -) : 65%

  30. F D A A B C D C Bj D D C D D Ba E F F A Prévalence de l’AgHBs ≥ 8% - Forte 2-7% - Moyenne < 2% - Faible 8 Génotypes Fung et Lok. Hepatology 2004 • 400 millions de porteurs chroniques • 520 000 décès par an • (dont 10% hépatite aiguë et 90 % cirrhose + Carcinome hépatocellulaire)

  31. L’hépatite B chronique: une maladie silencieuse 70% asymptomatic 30% symptomatic 1% fulminant => hepatic transplantation Contamination Acute hepatitis 5-10% 90-95% HBsAg+ HBsAg - Anti-HBs+ & HBc+ Chronic infection Cure 70% 30% Chronic hepatitis 20% HCC Inactive carrier Cirrhosis 20% (3-5%/year)

  32. Natural history of chronic HBV infection anti HBs HBsAg Inactive phase Cure Tolerance phase Active phase DNA ALT HBe Ag anti HBe

  33. Progression des variants HBe- HBeAg Anti HBe ALT HBV DNA Wild PreC mutant

  34. Survie Carcinome Hépatocellulaire AgHBe - 1.0 P=0.004* 0.8 0.6 AgHBe + 0.4 0.2 Décompensation AgHBe - 1.0 P=0.018* 0.8 0.6 0.4 AgHBe + 0.2 12 24 84 36 48 60 72 Chen et al. JAMA; 2006, 295: 65-73 Niederau et al. N Eng J Med 1996 Influence de la réplication virale B sur l’histoire naturelle

  35. Influence de la charge virale sur l’incidence de la cirrhose: REVEAL Cumulative Incidence of Liver Cirrhosis All Subjects (n=3,582) 40 36.2% Baseline HBV DNA level, copies/mL ≥106 (n=602) 105–<106 (n=333) 104–<105 (n=628) 300–<104 (n=1,150) <300 (n=869) 30 23.5% Cumulative incidence of liver cirrhosis (% subjects) 20 Log rank test of trend p<0.001 10 9.8% 5.9% 4.5% 0 12 13 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Year of follow-up Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130;678-86.

  36. Pourquoi dépister ? • Maladie fréquente : • Risque d’évolution vers : • Cirrhose • Cancer primitif du foie • Traitements : • Diminuer la multiplication virale • Contrôler la progression de la fibrose

  37. Qui dépister ? • Obligatoire : • Donneurs de sang, d’organes, de tissus ou cellules • Femmes enceintes • Recommandé : • Sujets contacts d’un malade ayant une hépatite B • Sujets ayant une augmentation des transaminases • Sujets ayant des facteurs de risque d’infection : • Transfusion sanguine • Toxicomanie • Exposition nosocomiale • Prisonnier • Migrant, zone d’endémie • Partenaires sexuels multiples

  38. Comment dépister ? Un test : antigène HBS

  39. Comment interpréter une sérologie VHB ? *IgM anti-HBC négatif si chronique

  40. Diagnostic d’une hépatite chronique B Ag HBe Ac anti-HBe ADN du VHB Interprétation Transaminases* + - > 5 log Hépatite chronique B (Virus sauvage) - > 5 log Hépatite chronique B + (Virus mutant) (fluctuantes *) - + Portage inactif < 4 log * N (constantes *) *plusieurs dosages nécessaires

  41. ADN du VHB Hépatite chronique AgHBe+ Portage inactif Fluctuant 103-108 <104copies/ml >106 copies/ml copies/ml Hépatite chronique AgHBe- L’ADN VHB ne permet pas de bien discriminer les porteurs inactifs des malades atteints d ’hépatite chronique AgHBe négatif. Seul le suivi régulier permet d ’affirmer le diagnostic de porteur inactif

  42. Evaluation de la fibrose • Examen de référence : biopsie hépatique • Examens non invasifs : évaluation en cours • Marqueurs sériques • Fibroscan

  43. Obstacle au diagnostic de la fibrose: la PBH • Examen invasif, mal toléré par les patients • Morbidité (0,3 à 0,6%) Mortalité (0 à 0,05%) • Méthode contestée • Coûteux (500 €)- Hospitalisation ≥ 6-18H Développement de marqueurs non invasifs : • Biochimiques : Fibrotest, Fibromètre, Shasta, Zeng, Apri, Hepascore, AST/ALT, Acide hyaluronique, Forns, Fib-4 • Mesure de l’elastométrie : Fibroscan Etiologie hépatopathie influence les performances diagnostiques et les seuils des tests non invasifs

  44. Objectifs du traitement Atteindre une suppresion durable de la réplication de l’ADN-VHB 1 Diminution d’au moins >1 log à 12 semaines Indetectabilité  à 24 semaines Contrôler l’évolution de la maladie hépatique 1 normalisation des ALAT régression de l’nflammation Prevention de la cirrhose et du CHC séroconversion HBeAg et HBsAg à long terme ? AASLD guidelines, Hepatology,2007: 45: 439

  45. Quels patients doivent être traités? Charge virale VHB Répéter les dosages de l’AND-VHB est nécessaire ALAT Répéter les dosages est nécessaire Lésions histologiques Biopsiehépatique ou tests non invasifs Prendre en compte l’histoire médicale du patient(transmission verticale, comorbiditées..) Plusieurs paramètres doivent être pris en compte :

  46. Quand traiter les patients HBeAg + ? HBV-DNA ALT STRATEGY > 20.000 UI/mLa > 2 Nb Follow-up at 3 months (spontaneous Hbe seroconversion) TREATMENT Biopsy Treatment if inflammatoray lesions or fibrosis < 2 N a :20.000 UI/mL = 105 cop/mL b : ALT N = 30 UI for male, 19 IU/l for female

  47. Quand traiter les patients Hbe- Ag ? HBV-DNA ALT Strategy > 20.000 UI/mLa > 2N TREATMENT > 2000 UI/mLb 1 – 2 N < 2000 UI/mLb < 1 N Follow-up Evolution plus défavorable de la maladie Biopsy Treatment if inflammatoray lesions or fibrosis a :20.000 UI/mL = 105 cop/mL ; b : 2000 IU/mL = 104 cop/mL

  48. Quand traiter les patients cirrhotiques ? ADN-VHB Cirrhosis Strategy Detectable > 2000 UI/mla Compensated Treatment Decompensated Treatment Transplantation Indetectable Compensated Follow-up Decompensated Transplantation a : 2000 IU/mL = 104 cop/mL

  49. Développement des traitements antiVHB IFN 1983 Adefovir 2003 Entecavir 2006 Tenofovir 2008 Telbivudine 2007 Lamivudine 1999 Peg IFN 2005

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