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Gravi reazioni avverse che, in epoca moderna, hanno attirato l’attenzione sui rischi da farmaci

“....la terra datrice di biade produce moltissimi farmachi, molti buoni, e misti coi quali molti mortali ....” (Omero, Odissea , trad. R. Calzecchi Onesti, Einaudi, Torino 1972, libro IV, vv.219-232).

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Gravi reazioni avverse che, in epoca moderna, hanno attirato l’attenzione sui rischi da farmaci

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Presentation Transcript

  1. “....la terra datrice di biade produce moltissimi farmachi, molti buoni, e misti coi quali molti mortali....” (Omero, Odissea, trad. R. Calzecchi Onesti, Einaudi, Torino 1972, libro IV, vv.219-232). “Lo stesso medicamento dovrebbe avere sempre la stessa azione, ma così non è poiché essa varia molto nei vari casi. I farmaci evacuanti ora purgano molto, ora poco, ora giovano, ora nuocciono, secondo i vari individui in cui sono adoperati” (Ippocrate, De locis in homine).

  2. Anno 1880 1937 1952 1954 1961 1966 1967 1972 Farmaco Cloroformio Sulfanilamide Cloramfenicolo Stalinon Talidomide Contraccettivi Simpaticomimetici Dietilstilbestrolo Reazione Arresto cardiaco Avvelamento da dietilenglicole Anemia aplastica Avvelenamento fatale Focomelia Tromboembolismo Morti da asma Carcinoma vaginale Gravi reazioni avverse che, in epoca moderna, hanno attirato l’attenzione sui rischi da farmaci E le “crisi” continuano……………cerivastatina, rofecoxib…?.

  3. Reazioni avverse da farmaci (ADR): dimensione del problema • Secondo Moore e coll. (BJCP 1998) il 5-10% dei pazienti trattati con farmaci ha una ADR………

  4. Tipo di studio Paese N. pz. % Ricoveri Monitoraggio intensivo USA (’74) 7.017 3,7 Studio prospettico (1 a.) DK (’92) 1.999 11,4 Studio prospettico (2 a.) HK (’92) 1.701 4,4 Studio prospettico (6 m.) LIB (’98) 1.745 10,2 Analisi cartelle cliniche IT (’99) 5.497 2,4 Studio prospettico (1 m.) FR (’99) 1.235 2,5 Studio prospettico (8 m.) USA (’01) 3.238 1,4 Meta-analisi (21 studi) USA (’98) 28.017 4,7 Reazioni avverse come causa di ricovero ospedaliero: dati dalla letteratura

  5. Rivista Anno Paese N. pz. Incidenza % NEJM 1991 USA 30.000 3,7 JAMA 1997 USA 91.574 2,4 JAMA 1997 USA 4.108 5 BJCP 1998 Francia 329 6,4 EJCP 1999 Israele 199 32,0 Drug Saf 2000 Germania 379 12,1 JAMA 1998 USA 34.463 10,9* *Incidenza reazioni gravi: 2,1%, reazioni fatali: 0,19% Reazioni avverse in Ospedale: dati dalla letteratura

  6. Reazioni avverse da farmaci (ADR): dimensione del problema • Lazarou e coll. (JAMA 1998) hanno stimato che negli USA, nel 1994, si sono avuti 106.000 morti (95% CI: 76.000-137.000) provocati da ADR. Questo dato classificherebbe le ADR come la quarta causa di morte negli USA……………

  7. Malattie cardiovascolari • Tumori • Stroke • ADR • Malattie polmonari • Incidenti • Polmonite • Diabete 743.460 529.904 150.108 106.000 101.077 90.523 75.719 53.894 Principali cause di morte negli USA nel 1994

  8. Farmaci ritirati dal commercio per motivi di tossicità • Dal 1961 (talidomide) al 2004 (rofecoxib)>150 • Dal 1972 al 1994 (22 anni) nel Regno Unito21 (Jefferys et al. Br J Clin Pharmacol, 1998) • Dal 1989 al 1999 (10 anni) in Spagna22 (Amaiz et al. Eur J Clin Pharmacol, 2001) • Dal 1997 al 1998 (1 anno) in USA5 (Friedman et al. JAMA, 1999)

  9. Reazioni avverse da farmaci (ADR): dimensione del problema • E’ stato calcolato che i costi diretti da ADR vanno da 30 a 130 bilioni di dollari in un anno, superiori a quelli provocati dal diabete (Suh e coll. Ann. Pharm. 2000). • Secondo uno studio francese il costo di una reazione avversa causa di ricovero è di 11.357 € per letto ospedaliero per anno (Lagnaoui e coll. EJCP 2000).

  10. REAZIONE AVVERSA DA FARMACIDEFINIZIONE DELL’OMS(Tech Rep Serv WHO, n. 498, 1972) Una risposta ad un farmaco che procuri danno e che sia non intenzionale, e che si verifica alle dosi normalmente utilizzate nell’uomo per profilassi, diagnosi o terapia. DEFINIZIONE DI R. EDWARDS E J.K. ARONSON (Lancet 2000; 356: 1255-9) Una reazione dannosa o spiacevole di una certa entità, dovuta all’uso di un medicinale, che rappresenta un rischio per ulteriori somministrazioni, che richiede prevenzione o trattamento specifico o modificazioni del dosaggio o sospensione del prodotto.

  11. Qualsiasireazione che provoca la morte di un individuo, ne mette in pericolo la vita, ne richiede o prolunga l'ospedalizzazione, provoca disabilità o incapacità persistente o significativa, comporta una anomalia congenita o un difetto alla nascita. REAZIONE AVVERSA DA FARMACI DEFINIZIONE DI GRAVITÀ

  12. Reazioni Avverse da Farmaci Definizione di INTENSITA’ Si intende il grado di manifestazione clinica di una reazione che può essere: LIEVE – MODERATA - RILEVANTE Questa quantificazione non sempre coincide con la gravità, es. un prurito rilevante può non essere una grave reazione avversa. In altre parole una reazione avversa grave preoccupa il medico ma non necessariamente il paziente (es. leucopenia), una reazione di intensità rilevante preoccupa il paziente ma non necessariamente il medico (es. prurito)

  13. ADR SPECIFICA La reazione ha come unica causa un determinato farmaco e non avviene naturalmente o per altre cause. Esempio: sindrome oculomucocutanea da practololo. ADR ASPECIFICA La reazione oltre che provocata da un farmaco può avvenire naturalmente o essere provocata da altre cause. Esempio: diarrea da antibatterici. REAZIONI AVVERSE DA FARMACI – Definizioni - La quasi totalità delle ADR conosciute sono aspecifiche

  14. Stima dei casi correlati ai farmaci (%) Patologia Necrolisi epidermica tossica Agranulocitosi Eritema multiforme Anafilassi Emorragia GI Anemia aplastica Asma Uremia (cronica) Pancreatite acuta Cadute traumatiche Incidenti d’auto 80 70 50 45 30 20 10 10 <10 7 2-6 Esempi di patologie con un’alta frazione di casi dovuti ai farmaci

  15. CLASSIFICAZIONE DELLE ADR IN BASE AL MECCANISMO • Effetti collaterali • Effetti tossici • Reazioni immuno-mediate(ipersensibilità o allergie) • Reazioni farmacogenetiche(idiosincrasia, iperattività) • Farmacodipendenza • Teratogenesi (embrio- fetotossicità)

  16. EFFETTI COLLATERALI EFFETTI TOSSICI Effetti che accompagnano l’azione terapeutica del farmaco e che si verificano in organi o distretti diversi da quelli desiderati. Sono dovuti essenzialmente alla sua distribuzione in tutto l’organismo • Cefalea da nitrati • Nausea da digitale • Ipokaliemia da diuretici Sono espressione della tossicità del farmaco e si possono verificare anche a dosi terapeutiche in particolari pazienti, o in determinate condizioni cliniche • Alcalosi respiratoria da aspirina • Danno epatico da paracetamolo • Aritmie da digitale

  17. Reazioni immuno-mediate Il meccanismo dell’allergia dipende dall’interazione fra un antigene esterno e anticorpi prodotti dall’organismo o linfociti sensibilizzati. I farmaci possono indurre reazioni allergiche nei seguenti modi: • Il farmaco può essere una proteinapotenzialmente immunogenica • Può diventare un antigene completo in seguitoal legame con proteine endogene • Può causare o potenziare una reazione fraun antigene self modificato e un anticorpo • Può causare la sintesi di autoanticorpi

  18. Cute • Orticaria • Rash maculopapulare • Eritema nodoso • Eczema • Eruzione lichenoide • Vasculite • Sindrome di Stevens-Johnson • Necrolisi epidermica tossica Sangue • Trombocitopenia • Agranulocitosi • Anemia emolitica • Anemia aplastica Fegato • Epatite colestatica • Epatite epatocellulare Rene • Nefrite interstiziale • Glomerulonefrite Polmone • Polmonite (eosinofila, alveolare, interstiziale) Sistemiche • Anafilassi • Vasculiti • Malattia da siero • LES Esempi di reazioni avverse da farmacisu base immunologica

  19. Anafilassi • Aspirina • Cefalosporine • Diclofenac • Penicilline • Streptochinasi • Cotrimossazolo • Suxametonio • Tiopentale • Tubocurarina Discrasie ematiche • Captopril • Clorpromazina • Penicilline • Penicilline • Sulfasalazina • Cotrimossazolo • Ac. Valproico • Ticlopidina Reazioni epatiche • Carbamazepina • FANS • Alotano • Fenitoina • ACE-inibitori • Amiodarone Reazioni cutanee • Carbamazepina • Penicilline • Lamotrigina • Fenitoina • Fenobarbitale • Fluorochinoloni Esempi di farmaci che provocano reazioni allergiche

  20. Reazioni immunologiche di tipo I o anafilattiche

  21. Reazioni immunologiche di tipo II o citolitiche

  22. Reazioni immunologiche di tipo IIIo da immunocomplessi

  23. Reazioni immunologiche di tipo IVo da sensibilità ritardata

  24. 0-60 min Reazioni acute 1-24 ore Reazioni subacute 1g-varie settimane Reazioni ritardate Shock anafilattico Orticaria/angioedema/asma bronchiale/febbre Esantema, porpora vascolare, pneumopatie agranulocitosi, trombocitopenia, malattia da siero, angioite allergica Malattie di organo, dermatiti Tempo di comparsa delle reazioni allergiche

  25. Epidemiologia delle reazioni allergiche da farmaci • 2.7% in 48.000 pazienti in 20 anni (diagnosticate da un allergologo) in Svizzera (Allergy, 1997) • 2.3% in 15.438 pazienti in 7 anni, confermate da un dermatologo nell’area di Boston (JAMA,1986) • 2%-3% dei pazienti ospedalizzati ha una reazione allergica da farmaci (Allergy: Principles and Practice 1993)

  26. IPER-REATTIVITA’ Polimorfismi genetici a livello del sistema citocromo P-450 o di altri enzimi farmacometabolizzanti (es. apnea da succinilcolina, neuropatie da isoniazide) IDIOSINCRASIA Carenza di G6PD (anemia emolitica da agenti ossidanti) Carenza di metaemoglobina reduttasi (metaemoglobinemia da clorochina) Carenza di glutatione (epatotossicità da paracetamolo) Reazioni avverse su base genetica Legate a variazioni su base genetica che possono alterare la farmacocinetica (iper-reattività) o la risposta tissutale (idiosincrasia) ai farmaci.

  27. CITOCROMO P450 (CYP) • La famiglia del gene P450 si è differenziata (in miliardi di anni) garantendo il metabolismo di un numero sempre crescente di xenobiotici. • La superfamiglia di enzimi che ne è derivata catalizza una varietà enorme di reazioni nei confronti di diversi substrati. • A seconda della somiglianza nella catena di aminoacidi gli isoenzimi sono raggruppati in famiglie e subfamiglie. Il prefisso CYP è seguito da un numero che indica la famiglia, da una lettera che indica la subfamiglia e da un secondo numero indicante il singolo isoenzima • Nell’uomo si conoscono attualmente: 17 famiglie, 42 subfamiglie e 55 sequenze geniche codificanti.

  28. CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19 CYP1A2 CYP2A6 CYP2E1 altri non identificati CYP3A4,5,7 Percentuale dei farmaci metabolizzati da parte dei principali isoenzimi del citocromo P450

  29. Enzima polimorfo CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 Clearance diminuita Warfarin Fenitoina Tolbutamide FANS Diazepam Antid. Triciclici Antiaritmici SSRIs Reazione avversa Emorragie Atassia Ipoglicemia Emorragie GI (?) Sedazione Cardiotossicità Aritmie Nausea ↓ attivazione profarmaco Losartan Proguanil Tramadolo Codeina Alcuni esempi dell’impatto sui farmaci del polimorfismo genetico del citocromo P450

  30. Farmacodipendenza: oppioidi, benzodiazepine, amfetamine, purganti,……. Teratogenesi: ACE-inibitori, carbamazepina, tetracicline, warfarin, fenitoina, ciclofosfamide, retinoidi, danazolo,….. Ulteriori reazioni avverse da farmaci

  31. L’incidenza delle malformazioni congenite viene stimata intorno al 3-4% Il 5% di queste sarebbero causate da sostanze chimiche Quelle da farmaci sarebbero poco meno del 1% Ogni anno in Italia potrebbero esserci 100-200 casi di malformazioni da farmaci Malformazioni alla nascita causate da farmaci ?

  32. % donne gravide Uso di farmaci 61 26 4 10 1-3 farmaci 4-6 farmaci >7 farmaci nessun farmaco Assunzione di farmaci in gravidanza

  33. Farmaci e gravidanza • Gli effetti dei farmaci sull’embrione e sul feto sono difficilmente valutabili • Sperimentazione sugli animali insufficientea definire il rischio per l’uomo • Studi epidemiologici (retrospettici e prospettici) carenti e di difficile attuazione

  34. Problemi legati agli studi sugli animali • Differenza di specie • Sensibilità diversa in ceppi della stessa specie • Durata della gravidanza • SNC

  35. Caratteristiche Esempi Trattamento Correlate alla dose Collegate al mec. d’azione Comuni Prevedibili Bassa mortalità Scoperte prima dellacommercializzazione Sindrome seroton.da SSRI Effetti anticolinergicida triciclici Dispepsia da FANS Cefalea da nitroderivati Ridurre la dose o sospendere il farmaco Tipo A (Augmented) Non correlate alla dose Non collegate al mec. d’azione Non comuni Imprevedibili Alta mortalità Scoperte dopo lacommercializzazione Shock anafilattico da penicillina Ipertermia maligna da anestetici Stevens-Johnson da lamotrigina Emolisi da primachina Sospendere il farmaco ed evitarlo in futuro Tipo B (Bizarre) continua Classificazione delle reazioni avverse da farmaci -1- (Lancet 2000, 356:1255-9)

  36. segue Caratteristiche Esempi Trattamento Correlate alla dose e al tempo di somministrazione Correlate alla dose cumulativa del farmaco Non comuni Soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene da steroidi Ridurre la dose o sospendere gradualmente Tipo C (Chronic) Ritardate In genere correlate alla dose Si manifestano dopo un tempo più o meno prolungato dalla sospensione del farmaco Non comuni Carcinogenesi Teratogenesi Discinesia tardiva Spesso non esiste trattamento Tipo D (Delayed) continua Classificazione delle reazioni avverse da farmaci -2- (Lancet 2000, 356:1255-9)

  37. segue Caratteristiche Esempi Trattamento Da sospensione Si manifestano subito dopo la sospensione del farmaco Non comuni Sindrome da sospensione da steroidi od oppioidi Risomministrare il farmaco e sospenderlo gradualmente Tipo E (End of use) Inaspettato insuccesso terapeutico Correlate alla dose Spesso causate da interazioni tra farmaci Comuni Inefficacia dei CO quando usati con induttori enzimatici (es. rifampicina) Aumento del dosaggio, considerare i farmaci concomitanti Tipo F (Failure) Classificazione delle reazioni avverse da farmaci -3- (Lancet 2000, 356:1255-9)

  38. RILEVANTI FATTORI PER LA COMPARSA DI ADR -1- Relativi al farmaco • Caratteristiche chimico-fisichee farmacocinetiche • Dose • Frequenza e via di somministrazione • Durata della terapia • Formulazione farmaceutica

  39. RILEVANTI FATTORI PER LA COMPARSA DI ADR -2- Relativi al paziente • Età • Sesso • Gravidanza • Gravità della patologia • Patologie concomitanti-intercorrenti • Allergie • Predisposizioni genetiche

  40. Reazioni avverse da farmaci negli anziani • Su più di 300 ammissioni ospedaliere acute di pazienti anziani, 16.8% erano dovute ad una reazione avversa da farmaci. Questo ha comportato costi extra per $200,000. (Archives of Internal Medicine, 150, 841-846, 1990) • La percentuale di ammissioni in reparti di geriatria è stata stimata intorno al 10%.(Geriatric Nursing, 16:178-207, 1995) • 35% di pazienti anziani trattati ambulatoriamente con più farmaci presentava almeno una ADR.(Ann Pharmacother 2000;34:360-5)

  41. *La differenza è statisticamente significativa (p<0.0001) Ricoveri ospedalieri per ADR: una meta-analisi su 68 lavori (Beljer HJM e De Blaey CJ. Pharmacy World & Science 2002; 24: 46-54)

  42. N. di report/milione abitanti/anno Database segnalazione spontanea Emilia Romagna-Lombardia-Veneto Tasso di segnalazione di ADR per fascia d’età (2000-2001)

  43. Funzionalità degli organi alterata Diminuita regolazione omeostatica Alterata concentrazione farmaco Alterata risposta organi Reazione avversa Alterata compliance Terapie multiple Multi-patologie Avery’s Drug Treatment, 4th Edition, 1997

  44. Cambiementi nella farmacocinetica dell’anziano • Alterazioni nell’assorbimento gastrointestinale • Alterazioni nella motilità/tempo svuotamento gastrico • Alterazioni nella distribuzione • Alterazioni nel metabolismo • Alterazioni nell’eliminazione

  45. Distribuzione dei farmaci nell’anziano • La proporzione di tessuto adiposo aumenta, dal 18% della massa corporea nel maschio giovane al 36% nell’anziano, e dal 36% nella donna giovane al 48% nella donna anziana • Tra l’età di 20 e 80 anni, l’acqua corporea totale (sia intra che extracellulare) diminuisce fino al 15% • L’anziano ha una massa corporea magra diminuita • Le albumine plasmatiche possono diminuire dal 15 al 25% per diminuita produzione epatica nei malati cronici, ospedalizzati, o anziani ospedalizzati

  46. Metabolismo dei farmaci nell’anziano • Il metabolismo di fase I, attuato dal sistema citocromiale epatico P450, produce metaboliti che possono essere farmacologicamente attivi. Nell’anziano spesso si osserva una diminuzione nel metabolismo di fase I e molte reazioni enzimatiche del sistema del citocromo P450 rallentano in maniera considerevole con l’età. • Il metabolismo di fase II (glucuroconiugazione, sulfoconiugazione, acetilazione) che normalmente porta a formazione di metaboliti inattivi non è generalmente influenzato dall’età.

  47. Eliminazione dei farmaci nell’anziano • Nell’anziano sono ridotti la dimensione del rene, il numero e la funzionalità dei glomeruli, il livello di filtrazione glomerulare e il flusso plasmatico renale (fino al 40%) • Nell’anziano la clearance della creatinina viene considerata una misura della funzionalità renale più attendibile rispetto alla creatinina serica.

  48. Apparato gastrointestinale ed invecchiamento • L’invecchiamento è associato ad una diminuita capacità della mucosa gastrica a resistere ai danni, anche nelle persone sane • Un certo numero di fattori importanti per la citoprotezione (flusso sanguigno, prostaglandine, glutatione, bicarbonato, secrezione di muco) diminuiscono con l’età • Tali modificazioni possono essere responsabili dell’alterata funzionalità della mucosa gastrica e dell’aumentato rischio di ulcera peptica negli anziani, in particolare in associazione con l’uso di FANS.

  49. 10 4.000 Maschi 8 3.000 Femmine 6 2.000 4 Tasso di mortalità Incidenza (n./106/anno) 1.000 2 0 0 >85 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 Età (anni) Emorragie Gastrointestinali Superiori Studio caso-controllo (2813 casi, 7193 controlli) Italia-Spagna Incidenza e mortalità per età e sesso

  50. Alcune osservazioni riassuntive su farmaci e anziani • Negli anziani la diminuita clearance epatica e renale di alcuni farmaci aumenta il rischio di reazioni avverse da farmaci • La concentrazione plasmatica, la durata d’azione e la risposta ad una determinata dose di un farmaco possono essere alterate nell’anziano • Le normali risposte omeostatiche alle modificazioni farmaco-indotte sono alterate con l’invecchiamento • Gli anziani hanno frequentemente multi-patologie ed utilizzano politerapie • La combinazione dell’alterata attività del farmaco, dell’alterata risposta omeostatica e dell’uso di molti farmaci contemporaneamente è responsabile dell’aumentata frequenza di ADR nell’anziano • Sebbene non sia facile riconoscere le ADR nell’anziano, esse sono un causa frequente di morbilità e di ospedalizzazione • Poiché il rischio di ADR aumenta con il numero di farmaci assunti è importante sospendere qualsiasi trattamento non efficace Avery’s Drug Treatment, 4th Edition, 1997

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