“Diagnóstico , Tratamiento y seguimiento de los Enfermos con Fibrosis Quística”.

1. “Diagnóstico, Tratamiento y seguimiento de los Enfermos con Fibrosis Quística”. ISABEL DELGADO PECELLÍN PEDIATRA. UNIDAD NEUMOLOGÍA Y FIBROSIS QUÍSTICA. HUVR.

2. INTRODUCCIÓN Enf. Multisistémica. Es la enfermedad AR mortal en la raza caucásica AR Incidencia media: 1/3500 RN vivos Glándulas diferentes sistemas y aparatos: * sudoríparas * Aparato reproductor * Sistema digestivo * Aparato respiratorio Elevada morbimortalidad. Inicio de los síntomas variable.

3. FISIOPATOLOGÍA Mutación del gen que codifica para la proteínas reguladora de la conductancia transmembrana (CFTR) Cromosoma 7 (7q31.2) 250 Kb 1824 mutaciones Mutación + frecuente: F508del

4. FISIOPATOLOGÍA

5. Transcripción Traducción Procesado I.- No síntesis II.- Defecto procesamiento III.- Defecto regulación canal IV.- Defecto en la conductancia V.- Defecto splicing. Defecto Nº

6. FISIOPATOLOGÍA 5 GRUPOS DE MUTACIONES * Clase 1: ausencia de producción de proteína. * Clase 2: defecto de procesamiento de proteína * Clase 3: defecto en la regulación del canal * Clase 4: defecto en la conductancia * Clase 5: alteración del splicing SEVERAS LEVES VARIABLES

8. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Complejo canal de cloruro transmembrana de glándulas exocrinas Trastorno transporte sodio y cloro. Secreciones Órganos afectados. Aparato respiratorio. VRA, VRB Aparato gastrointestinal Glándulas sudoríparas Aparato reproductor

9. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Tos productiva persistente Neumonía persistente o recurrentes Hiperinsuflación pulmonar con patrón obstructivo. Bronquiectasias. Exacerbaciones respiratorias: ↑ aumento de la tos y mucosidad Taquipnea, disnea, astenia Anorexia, fiebre y pérdida de peso. Acropaquias Colonización de la vía aérea de diferentes gérmenes Staphylococcusaureus Haemophilus influenza Pseudomonas aeruginosa

10. MANIFESTACIONES CLÍNICAS

11. TRATAMIENTO NEUMOPATÍA FQ SÍNTOMAS EXACERBACIÓN RESPIRATORIA. Incremento de la tos Incremento en la producción de mucosidad y/o mocosmáspurulentos. Disminución de la tolerancia del ejercicio o de la disnea con el mismo. Disminución de apetito Incremento de la frecuencia respiratorias o disnea en reposo. Fiebre, en un pequeño porcetaje de pacientes. Incremento de la congestion y expectoración nasal. Caída del FEV1 >10%

12. MANIFESTACIONES CLÍNICAS

13. MANIFESTACIONES CLÍNICAS 90-100% pacientes > 8 años presentan opacificación senos paranasales. Poliposis nasal 10-32%

14. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Insuficiencia pancreática exocrina: . Malabsorción, maladigestión. - Déficit K, A, D, E Intolerancia a azúcares o diabetes mellitus asociada a FQ Relacionada: deterioro clínico Disminución función pulmonar. Muerte Seguimiento precoz glucemia hasta 126 mg/dl o a partir de los 6 años SOG y Hb A1C. * Glucemia a las 2 h: 140-200 mg/dl: intolerancia a la glucosa. * Glucemia a las 2 h: ≥200 mg/dl: diabetes mellitus

15. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Ileo meconial. 10-20% neonatos Patognomónico Síndrome obstrucción intestinal distal (ileocecal) 10-47% pacientes con FQ • Niños mayores y adultos (15%). Poco frecuente en < 5 años. Equivalente IM, AP de IM Mutaciones severas y enfermedad pulmonar avanzada • Asociado a insuficiencia pancreática • No relación entre exacerbaciones respiratorias y SOID.

16. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Oclusión total o parcial del ID, especialmente unión ileocecal FACTORES FAVORECEDORES: • Insuficiencia pancreática • Dismotilidad intestinal intrínseca y extrínseca • Mucosidad espesa y contenido electrolítico intestinal anormal

17. MANIFESTACIONES CLÍNICAS

18. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Enfermedad hepática asintomática: la + frecuente Cirrosis biliar focaL Hipertensión portal, sangrado de varices. Colelitisis 12%. Nousia-Arvanitakis S et al. Long-term prospectiva study of the effect of ursodeoxycholic acid on cystic fibrosis related liver disease. J clin Gastroenterol 2009;32:324-9.

19. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Infertilidad masculina 95%. No desarrollo conductos deferentes. Infertilidad femenina 20%: * Amenorrea secundaria * Moco cervical anormalmente espeso Brugman, SM, et al. The reproductive system. In: Cystic Fibrosis, Taussig. Chest 2006,122:58-69.

20. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Reducción densidad mineral ósea 30% Osteoartropatía hipertrófica 5% Acropaquias Artropatía 2-9%: episodios breves de dolor o tumefacción articular King SJ et al. Reduced bone density in cystic fibrosis. DeltaF508 mutation is an independent risk factor. Eur Respir J 2005,25:54-61.

21. DIAGNÓSTICO

22. DIAGNÓSTICO FQ CLÁSICA: 98% Pacientes con síntomas clásicos Afectación de uno o más órganos Test del sudor + Afectación varios órganos: aparato digestivo aparato respiratorio infertilidad. FQ ATÍPICAS: 2% Cumple criterios diagnósticos Test del sudor negativo o dudoso. Adultos 1 órgano afectado o afectación pulmonar y/o gastrointestinal leve Mutaciones diferentes a F508del Keating CL, et al. Classic respiratory disease but atypical diagnostic testing distinguishes adult presentation of cystic fibrosis. Chest 2010;137:1157-66.

23. TEST DEL SUDOR: INDICACIONES Principal prueba diagnóstica de FQ Debe ser el primer test diagnostico ante sospecha de FQ. Para test sudor adecuado: > 15 días y + 2 Kg peso Si síntomas claros se puede realizar a partir 2 días. Debe realizarse con extremo cuidado ≥ 50 mg de sudor recogido durante un máximo de 45 minutos. Farrell PM. Guidelines for diagnosis of cystic fibrosis in newborns through older adults: Cystic fibrosis foundation consensus report. J Pediatr 2008;153:4-11.

24. TEST DEL SUDOR

25. TEST DEL SUDOR * Niños con resultados + en el screening neonatal de FQ (realizarlo tras 15 días de vida o si tiene más de 2 Kg de peso si está asintomático). * Lactantes con síntomas sugestivos de FQ. * Niños mayores y adultos con síntomas sugestivos de FQ. * Hermano de pacientes afectos de FQ con síntomas sugestivos de FQ. Farrell PM. Guidelines for diagnosis of cystic fibrosis in newborns through older adults: Cystic fibrosis foundation consensus report. J Pediatr 2008;153:4-11.

26. TEST DEL SUDOR: INTERPRETACIÓN NIÑOS < 6 MESES • ≤29 mmol/L: Normal (FQ muy improbable) • 30 to 59 mmol/L: Intermediate (posible FQ) • ≥60 mmol/L: anormal o positivo (diag. de FQ) NIÑOS > 6 MESES Y ADULTOS • ≤39 mmol/L: Normal (FQ muy improbable) • 40 to 59 mmol/L: Intermediate (posible FQ) • ≥ 60 mmol/L: anormal o positivo (diag. de FQ)

27. ALGORISTMO DIAGNÓSTICO Parad RB eta al. Diagnostic dilemmas resulting from the immnoreactive trypsinogen/DNA cystic fibrosis newborn screening algorithm. J Peidatr 2005;147:S78-S86.

28. DIAGNÓSTICO MOLECULAR Complejo 1824 mutaciones Mutación más frecuente F508del. Diag. molecular indirecto: análisis de ligamiento. Marcadores microsatélites. Diag. molecular directo: secuenciar gen CFTR Detección de mutaciones mediante: * Rastreo de mutaciones: Electroforesis PCR * Identificación de mutaciones: hibridación específica con el alelo mutado.

29. DIAGNÓSTICO PRENATAL OBJETIVO: Identificar parejas con riesgo elevado de tener un hijo con FQ. 1.- Diagnóstico durante el embarazo. IVE. 1º-2º trimestre embarazo Indicación: individuos con Hª familiar FQ en familiares 1º-2º grado Padres con hijo afecto. 2- Selección embrionaria. FIV.

30. CONSEJO GENÉTICO Difícil. Se aconseja valoración por especialistas en las siguientes circuntancias: * Algunos de los padres tiene FQ o tiene un test de screening + para FQ. * Personas con historia familiar de FQ * Feto afecto de FQ * Padre infertil debido a una ausencia o atresia de los conductos deferentes.

31. SCREENING NEONATAL Cuantificación de tripsina inmunorreactiva Prueba del talón No diagnóstica

32. 1. INCIDENCIA IMPORTANTE (al menos 1/15.000 RN) 2. ENF. GRAVE. 3. Método de cribado sea simple y práctico . 4. Tener una FASE PRECLÍNICA ASINTOMÁTICA 5. Disponer de TRATAMIENTO EFICAZ que mejore el pronóstico 6. Disponer de una TÉCNICA DE CRIBADO SENSIBLE y especifica (normalmente un marcador bioquímico). 7. Que el cribado tenga BUENA RELACIÓN COSTE-BENEFICIO. 8. Que el diagnóstico y Tto. precoz sea beneficioso en el curso de la enfermedad.

33. * Se han propuesto y ensayado programas de cribado neonatal de FQ desde hace casi 30 años, bajo la premisa de que el diagnóstico precoz y el tratamiento presintomático mejoraría la evolución de la enfermedad. * Materiales biológicos: meconio, heces, saliva, recortes de uñas, etc * Primer intento fue mediante cuantificación de albúmina en meconio. * 1979: se describe el método de cribado mediante la determinación del nivel de TIR en muestras de sangre en papel absorbente como las utilizadas en el test de Guthrie. * 1989.- secuenciación del gen CFTR y consecuente identificación de mutaciones en las diferentes poblaciones. • Aunque posteriormente se han propuesto otras determinaciones como la lipasa o la PAP, el análisis de TIR continúa siendo el pasoinicial más comúnmente utilizado. S. Gartner, et al. Cribado neonatal para la fibrosis quı´stica. An Pediatr(Barc).2009;71(6):481–482

35. Cuantificación de TIR que está ↑ en el recién nacido con FQ. • Expresa la obstrucción de conductos pancreáticos con reflujo de TIR a la sangre. • Estimulación máx. del páncreas durante los 1os días de vida por mecanismos neurales, endócrinos y paracrinos desencadenados por el cambio de alimentación placentaria a enteral • Los valores de TIR se normalizan cuando se produce la destrucción de los acinis, habitualmente hacia los 6 meses. • Muestra ideal entre las 24 h y 7º día de vida

36. * Con ingesta oral mínima de 24 h * Analizada no mas allá de los 15 días de extraída por inestabilidad de TIR a Tª ambiente •No sacar mas allá de los 30 días de vida • TIR se cuantifica en la misma muestra de sangre obtenida por punción en el talón que se recoge en el papel de filtro para el cribado neonatal a las 48- 72 h de vida. • 0,5% de los RN tienen unos niveles de TIR por encima del valor de corte, pero menos del 10% de ellos tendrá la enfermedad.

38. Mejoría de la función pulmonar (< deterioro del FEV1). • Mejoría del estado nutricional, muy ligado a la supervivencia y al progreso de la enfermedad pulmonar. • Mejoría del desarrollo cognitivo del niño • ↓ número de hospitalizaciones • Posibilidad de realizar planificación familiar precoz una vez diagnosticada la enfermedad en el primer hijo • Permitir el estudio de portadores en familiares de riesgo.

39. Evitación de la ansiedad por retraso en el diagnóstico. • Mejoría de la calidad de vida de los cuidadores • ↓ ansiedad familiar y de la carga asistencial, ligada al fallo de medro o a los problemas respiratorios recurrentes del niño • ↓ colonización crónica por microorganismos potencialmente patógenos (Pseudomonas aeruginosa)

40. * ANSIEDAD FAMILIAR * FALSOS NEGATIVOS. * RECONOCIMIENTO DE LA NO PATERNIDAD * DIAGNÓSTICO DE PORTADORES; implicaciones para encontrar pareja y toma de decisiones de descendencia. * FORMAS LEVES U OLIGOSINTOMÁTICAS: con el riesgo de estigmatización de los pacientes. * Contagio por P. aeruginosa en los centros de referencia

41. EL PROBLEMA DE LOS FALSOS NEGATIVOS. Representan el 1-5% de los enfermos No se conocerá hasta que debute clínicamente. Falsa sensación de seguridad en el personal sanitario y la familia, y retrasar la consulta o las pruebas diagnosticas en presencia de sintomatología Es un problema común a todos los cribados al que debe hacerse frente con la adecuada información del personal sanitario y de la población.

42. EL PROBLEMA DE LOS FALSOS NEGATIVOS. Representan el 1-5% de los enfermos No se conocerá hasta que debute clínicamente. Pueden dar una falsa sensación de seguridad en el personal sanitario y la familia, y retrasar la consulta o las pruebas diagnosticas en presencia de sintomatología Es un problema común a todos los cribados al que debe hacerse frente con la adecuada información del personal sanitario y de la población. SCREENING ǂ DIAGNÓSTICO

43. EL PROBLEMA DE LOS FALSOS NEGATIVOS. Representan el 1-5% de los enfermos No se conocerá hasta que debute clínicamente. Pueden dar una falsa sensación de seguridad en el personal sanitario y la familia, y retrasar la consulta o las pruebas diagnosticas en presencia de sintomatología Es un problema común a todos los cribados al que debe hacerse frente con la adecuada información del personal sanitario y de la población. SI SOSPECHA CLÍNICA: TEST DEL SUDOR

44. 3.96 (95% CI 3.48 to 4.49) 3.28 (95% CI 2.97 to 3.63) Massie J, et al. Declining prevalence of cystic fibrosis since the introduction of newborn screening. Arch Dis Child 2010;95:531-3.

45. TRATAMIENTO NEUMOPATÍA FQ TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO EXACERBACIONES Gérmenes últimos cultivos de esputo 15-21 días Oral si exacerbación leve-moderada Intravenoso si afectación severa o fracaso antibioterapia oral. Macrólidos : inmunomodulador y antiinflamatorio pulmonar. Azitromicina: 250 mg 3 días a la semana < 40 Kg 500 mg 3 días a la semana si > 40 Kg.

46. TRATAMIENTO NEUMOPATÍA FQ BRONCODILATADORES. * Previos a la fisioterapia respiratoria para facilitar el aclaramiento de las secreciones de la vía aérea. * Previa a nebulización de solución hipertónica o antibióticos ó DNasa para ↓riesgo broncoconstricción. Flume Pa et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines: Chronic Medications for maintenance of Lung Heth. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:957:63.

47. TRATAMIENTO NEUMOPATÍA FQ FÁRMACOS QUE FAVORECEN EL ACLARAMIENTO DE SECRECIONES DNasa I (α-DORNASA) Disminuye viscosidad de esputos purulentos Rompe enlaces ADN extracelular de degeneración de neutrófilos vía aérea. DNasa I humana, mediante ingeniería genética. Mejora el FEV1 y ↓ estancia hospitalaria SUERO HIPERTÓNICO ↓ viscosidad secreciones Mejora función pulmonar ↓ exacerbaciones respiratorias ↑ capacidad de ejercicio FISIOTERAPIA RESPIRATORIA. Drenaje postural y la percusion Cough Assist

48. TRATAMIENTO NEUMOPATÍA FQ OXIGENOTERAPIA Y VENTILACIÓN MECÁNICA NO INVASIVA (VMNI) OXIGENOTERAPIA * Insuficiencia respiratorias aguda (exacerbación respiratoria) con Sat. O2 < 92%. * Insuficiencia respiratoria crónica (PO2 < 55 mmHg y/o pCO2 >50 mmHg). VMNI. * BIPAP si enfermedad pulmonar avanzada e hipercadmia (pCO2 >50 mmHg * Mejora los síntomas respiratorios, ↓hipoventilación, ↑capacidad física * No mejora función pulmonar. Young AC et al. Randomised placebo controlled trial of non-invasiva ventilation for hypercadpnia in cystic fibrosis. Thorax 2008;63:72-9.

49. TRATAMIENTO NEUMOPATÍA FQ ENFERMEDAD PULMONAR CRÓNICA. COLONIZACIONES CRÓNICAS. Tobramicina nebulizada: • * Mejora la función pulmonar • *Reduce el número de exacerbaciones respiratorias Colistina nebulizada Nefrotoxicidad y neurotoxicidad son despreciables cuando se usan nebulizados. Principal RAM: broncoespasmos. Otras: A).- Prevención adquisición: prevención de S. aureus↓colonización por p. aeruginosa. B).- Erradicación precoz: esputo mensual para detección precoz de colonización Primocolonización: intentar erradicar mediante ATB oral o IV y nebulizada. Kalish LA, et al. Impact of Burkholderia dolosa of lung function and survival in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:421-9.

50. TRATAMIENTO NEUMOPATÍA FQ TRASPLANTE PULMONAR INDICACIONES: * FEV1 <30%. * Hipoxemia severa y/o hipercadmia, aunque el FEV1 sea > 30%. * ↑ deterioro de función pulmonar (↑frecuencia y duración estancia hospitalaria). * Complicaciones pulmonares que comprometen vida (insuf. Resp. severa o hemoptisis). CONTRAINDICACION * Infección crónica por Burkholderiacenocepaciatipo 3 (relativa) * Pacientes infectados por P. aeruginosamultirresistente * Osteoporosis sintomática (relativa) Meachery G et al. Outcomes of lung transplantation for cystic fibrosis in a large UK cohort. Thorax 2008;63:725-32.