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III JORNADA DE CONTROVERSIAS EN GINECOLOGÍA Murcia, 10 de Mayo de 2003

PAPEL PRONÓSTICO Y TERAPÉUTICO DE LA LINFADENECTOMÍA AXILAR EN EL CÁNCER DE MAMA: EL GANGLIO CENTINELA. III JORNADA DE CONTROVERSIAS EN GINECOLOGÍA Murcia, 10 de Mayo de 2003. William Stewart Halsted (1852-1922) Halsted WS. The results of operations for the cure of

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III JORNADA DE CONTROVERSIAS EN GINECOLOGÍA Murcia, 10 de Mayo de 2003

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  1. PAPEL PRONÓSTICO Y TERAPÉUTICO DE LA LINFADENECTOMÍA AXILAR EN EL CÁNCER DE MAMA: EL GANGLIO CENTINELA III JORNADA DE CONTROVERSIAS EN GINECOLOGÍA Murcia, 10 de Mayo de 2003

  2. William Stewart Halsted (1852-1922) Halsted WS. The results of operations for the cure of cancer of the breast performed at the Johns Hopkins Hospital from June 1889 to January 1894. Johns Hopkins Hosp Rep 1894-1895; 4: 297-350. Willy Meyer (1858-1932) Meyer W. An improved method of the radical operation for carcinoma of the breast. Med Rec 1894; 46: 746-749.

  3. Miguel Servet (1509-1553) Robinson JO. Treatment of the breast cancer through the ages. Am J Surg 1986; 151: 317-333. Wolff J. Die Lehre von der Krebskrankenheit. Vol 1. Jena, G. Fisher, 1907.

  4. La linfadenectomía axilar en el cáncer de mama ... • ¿Tiene un papel pronóstico?. • ¿Tiene un papel terapéutico?. • ¿A qué precio?. • ¿Existe alguna otra alternativa?.

  5. PAPEL PRONÓSTICO (I) • La afectación ganglionar es el factor pronóstico más importante, junto con el tamaño tumoral, en la supervivencia de las pacientes con cáncer de mama. • Es el factor aislado con más influencia. • Existe correlación entre supervivencia y periodo libre de enfermedad, con la presencia de metástasis ganglionares y el número de ganglios afectados. Payne WS et al. Arch Surg 1970; 101: 105-113. Fisher B et al. Surg Gynecol Obstet 1975; 140: 528-534. Schottenfeld D et al. Cancer 1976; 38: 1001-1007. Haagensen CD. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1977; 2: 975-980. Smith JA III et al. Cancer 1977; 39: 527-532. Valagussa P et al. Cancer 1978; 41: 1170-1178. Ferguson DJ et al. JAMA 1982; 248: 1337-1341.

  6. PAPEL PRONÓSTICO (II) • La linfadenectomía permitirá conocer el estado de afectación ganglionar y, por tanto, permitirá estadificar correctamente a la paciente y seleccionar el tratamiento adyuvante más adecuado. • Con este fín, la Conferencia de Consenso del NIH recomendó, en 1991, la linfadenectomía de los niveles I y II en estadios tempranos JAMA 1991; 265: 391-395.

  7. PAPEL TERAPÉUTICO (I) • No se han logrado tasas de curación más altas, ni diferencias en la supervivencia, con disecciones más radicales de los ganglios linfáticos. • No sólo en cáncer de mama, sino con la mayoría de los tumores sólidos en humanos. Mama Veronesi U et al. Cancer 1981; 47: 170-175. Lacour J et al. Eur J Surg Oncol 1987; 13: 309-314. Tiroides Cady B et al. Surgery 1988; 104: 947-953. Estómago Cuschieri A et al. Lancet 1996; 347: 995-999. Dent DM et al. Surg Oncol Clin N Am 1993; 2: 433-441. Colon Pezin ME et al. Ann Surg 1984; 200: 729-733. Melanoma Slinghiff et al. Ann Surg 1994; 219: 120-130. Pulmón Weisenburger TH. Chest 1994; 106 (Suppl 6): 297S-301S. • Las metástasis de los ganglios linfáticos axilares son “indicadores pronósticos” pero no “determinantes del mismo” en el cáncer de mama. Cady B. Arch Surg 1984; 119: 1067-1072

  8. PAPEL TERAPÉUTICO (II) • Aunque no presenta influencia sobre la supervivencia, la linfadenectomía se ha propuesto como un método del control local de la enfermedad, disminuyendo las recidivas regionales. • Esto parece demostrarse sólo en pacientes con afectación ganglionar, aunque no en estadios iniciales. Luffin WK. J Am Coll Surg 1995; 180: 245-251. Recht A. Cancer 1995; 76: 1491-1512. Kinne DW. 1993; 166: 502-508. • Además la radioterapia ha resultado tan efectiva como la linfadenectomía para el control local de la recidiva, permitiendo además la cirugía de rescate axilar sin diferencias en la supervivencia. NSABP-B04 Fisher B. Cancer 1977; 39: 2827-2835. Fisher B. N Engl J Med 1985; 312: 674-681. Fisher B. N Engl J Med 2002; 347: 1233-1241.

  9. PERMITE ESTADIFICAR, NOS DA INFORMACIÓN PRONÓSTICA Y AYUDA A DECIDIR LA TERAPIA ADYUVANTE, PERO ... PRESENTA INCONVENIENTES: • relacionados con la morbilidad asociada. • relacionados con la inadecuación de la información obtenida.

  10. INCONVENIENTES RELACIONADOS CON LA MORBILIDAD ASOCIADA • Complicaciones “mayores” (infrecuentes): • “Conflictos” vasculares (lesión directa – accidental o necesaria -, trombosis). • “Conflictos” nerviosos (disecciones excesivas). • Complicaciones “menores” (frecuentes): • Infección de la herida quirúrgica. • Seroma / infección del seroma ..... 10 %. • Sindrome nervioso intercostobraquial – parestesias 40 %. • Disminución en la movilidad del hombro. • Linfedema (25-40 %) (Kissin et al. Br J Surg 1986; 73: 580-585). • Prolongación de estancia hospitalaria (Bundred. BMJ 1998; 7168: 1275-1282)

  11. INCONVENIENTES RELACIONADOS CON LA INADECUACIÓN DE LA INFORMACIÓN OBTENIDA (I) • En el 60-80 % de las enfermas, los ganglios axilares no están afectados. Carter. Cancer 1989; 83: 181. Giuliano. Am J Coll surg 1996; 183: 185. • A pesar de realizar una linfadenectomía “completa”, existen falsos negativos hasta en el 3% de las linfadenectomías que incluyen el segundo nivel. Moffat FL et al. J Surg Oncol 1992; 51: 8-13. • Dependencia de la exhaustividad del cirujano en la disección y del patólogo en su estudio: Mínimo de 10 ganglios.

  12. INCONVENIENTES RELACIONADOS CON LA INADECUACIÓN DE LA INFORMACIÓN OBTENIDA (II) • Posibilidad de “skip” metastasis a segundo-tercer nivel en linfadenectomías de primer-segundo nivel. • ¿Qué ocurre ante drenajes linfáticos extraaxilares, como los que ocurren hacia la cadena de la mamaria interna – hasta en 5 % de forma aislada – o hacia los ganglios interpectorales?

  13. ¿QUÉ OTROS MÉTODOS EXISTEN PARA CONOCER EL ESTADO GANGLIONAR? Exámen clínico: 30-40 % de FN y FP. Fartiman IS et al. Eur J Cancer 1992; 28: 1013-1014. Segerstrom K et al. Scand J Plast Reconst Surg 1992; 26: 223-227. Levitt SH. Cancer 1994; 74: 1840-1846. Estudios de imagen: - Mamografía (Dershaw. Breast Dis 1991) - Ecografía (Bruneton. Radiology 1986) - RMN (Allan. Br J Radiol 1993) - Gammagrafía (Black. Lancet 1980) - PET (Nieweg. Cancer 1993) Baja especificidad y sensibilidad: limitación por tamaño ganglionar

  14. ¿QUÉ MÉTODOS DE BIOPSIA PERMITEN CONOCER EL ESTADO GANGLIONAR? Biopsia de ganglios pectorales (Forrest. Br J Surg 1976) “Sampling” o muestreo (Forrest. Br J Surg 1995) FN: 10-42% Igual morbilidad a linfadenectomía I-II Biopsia guiada por ecografía (de Kanter. Br J Surg 1999): relación con tamaño tumoral y dependiente del tamaño ganglionar

  15. CONCEPTO DE GANGLIO CENTINELA “El primer ganglio linfático que aparece en la vía de drenaje directa desde el foco primario de un tumor, con mayor probabilidad de afectarse primero en la extensión de la enfermedad” (Morton DL: Arch Surg 1992; 127: 392-399; Morton DL: Ann Surg Oncol 1999; 6: 12-14) “Cualquier ganglio linfático que recibe el drenaje linfático directamente desde el foco primario de un tumor, con mayor probabilidad de afectarse primero en la extensión de la enfermedad” (Uren RF: Melanoma Res 1994; 4: 395-399; Thompson JF: Eur J Surg Oncol 2000; 26: 103-104) Territorios de drenaje múltiples Ganglios aberrantes Ganglios accesorios

  16. EVOLUCIÓN HISTÓRICA - Concepto clásico (“morfológico”) Estado ganglios anatómicos (ganglio delphiano, ganglio de Virchow, ganglio de Cloquet). - Gould (años 50): “ganglio centinela” en tumores parotídeos. - Cabañas(años 70): biopsia selectiva del ganglio centinela definido por linfografía y colorante en el cáncer de pene. - Morton (1991-1992): biopsia selectiva del ganglio centinela definido por colorante en el melanoma. - Giuliano(1991-1995): biopsia selectiva del ganglio centinela definido por colorante en el cáncer de mama. - Krag(1993-1995) uso de marcadores isotópicos y detección intraoperatoria con sonda gamma.

  17. TRAZADORES - Marcadores tintoriales (azul metileno, azul vital, azul isosulfán) - Marcadores isotópicos (sulfuro coloidal, albúmina-nanocol) Bedrosian, J Nucl Med 1999; 40: 1143-1148 Tonakie, Surgery 2000; 127: 955-962 Essner, Surgery 2000; 127: 26-31 • Técnica mixta tintorial e isotópica. METODO MIXTO IDEAL ISOTOPO IMPRESCINDIBLE

  18. COMPARACIÓN DE TRAZADORES - El colorante permite la identificación visual. - El isótopo permite la identificación preoperatoria de vías aberrantes con la gammagrafía preoperatoria: hasta un 25% de lesiones en cuadrantes internos tienen drenaje primario o exclusivo en cadena mamaria interna (Giuliano y Glass). También permiten un abordaje mucho más selectivo, con menos disección y la identificación del ganglio con la sonda de detección gamma.

  19. 20 minutos 3,5 horas 1000 2000 6000 4000 400 8000 2000 x TUMOR MAMA x x x Modificado de: Morton DL, Chan AD J Am Coll Surg 1999; 189: 214-223 TUMOR MAMA

  20. B.S.G.C. MAMA LINFOGRAFIA PREOPERATORIA fundamental ESTUDIO PATOLOGICO intraoperatorio BIOPSIA GANGLIO CENTINELA Sonda gamma positivo para metástasis Inyección del colorante, en caso de técnica mixta LINFADENECTOMIA

  21. METODOLOGÍA • Gammagrafía preoperatoria con Nanocol-Tc99m en 4 puntos cardinales peritumorales e intratumoral. En nodulectomías previas se inyectan 8 puntos pericicatriciales. En lesiones no palpables puede realizarse simultáneamente a la colocación del arpón. • En técnica mixta: inyección del colorante, 20-30 minutos antes de la cirugía, en los mismos puntos descritos (o periareolar). • Incisión y disección guiada por sonda de detección gamma, e identificación visual en técnica mixta. • Estudio intraoperatorio, mientras se hace la cirugía mamaria, para decidir linfadenectomía (H&E). IHQ diferida (¿intraoperatoria en el futuro?).

  22. Aspectos prácticos • Curva de aprendizaje: • 30 procedimientos en melanoma. • 30-50 procedimientos en mama. • Equipomultidisciplinar: Unidad de Estudio de Ganglio Centinela (cáncer de mama). J. Illana, A. Piñero (Cirugía General); F. Nicolás (Medicina Nuclear); J. Sola, E. Martínez-Barba (Anatomía Patológica); I. Durán, MD Hernández (Radiología). Dependiendo de la experiencia del cirujano y de la “carga asistencial” Sanidas EE. Am J Surg 2003; 185: 202-210

  23. Morbilidad postoperatoria • Existen ya estudios comparando la morbilidad derivada de la linfadenectomía frente a la biopsia selectiva del ganglio centinela, a favor de esta última: • Schrenk P et al. Morbidity following sentinel lymph node biopsy vs axillary lymph node dissection for patients with breast carcinoma. Cancer 2000; 88: 608-614. • Schijven MP et al. Comparison of morbidity between axillary lymph node dissection and sentinel node biopsy. Eur J Surg Oncol 2003; 29: 341-350.

  24. B.S.G.C. MAMANUESTRA EXPERIENCIA Dos fases: • 1.- Fase de validación: 50 pacientes consecutivos intervenidos por cáncer de mama en los que, además de la BSGC, se realizó linfadenectomía, independientemente del resultado. • 2.- Fase de aplicación clínica: en la que sólo se realiza linfadenectomía en casos de ganglio centinela positivo. Se comenzó previa aprobación por el Comité Etico de Investigación Clínica del H.U.V.A.. En la actualidad incluye más de 90 pacientes.

  25. B.S.G.C. MAMA NUESTRA EXPERIENCIAFASE DE VALIDACIÓNPACIENTES • Edad entre 38 y 82 años. • Seguimiento medio: 18,7 meses (rango: 1-36) • Diagnóstico mayoritario de carcinoma ductal infiltrante. • 27 Madden • 23 Cuadrantectomías

  26. B.S.G.C. MAMAFASE DE VALIDACIÓNRESULTADOS (I) Se encontró el G.C. En 45 de los 50 casos (90%). - 50 G.C. 1,12 G.C./ paciente - 39 G.A. FN método localización: 1 caso (1/ 1+15+4): 5% B.IO. en todos los casos encontrados (45 casos): 15 positivos B.D. 15 positivos 30 negativos B.D. 26 negativos + 4 positivos (FN) 9/20 pacientes el único ganglio afectado fue el G.C.

  27. 1 CASO 3 CASOS 41 CASOS DISTRIBUCIÓN ANATÓMICA DE LOS GANGLIOS LOCALIZADOS EN LOS 50 CASOS DE LA FASE DE VALIDACIÓN

  28. 45 encontrados 5 20 20 5 no encontrados 0 2 3 % localización 100 90 87 Sólo azul (n=5) TC+azul (n=22) Sólo TC (n=23) B.S.G.C. MAMAFASE DE VALIDACIÓNRESULTADOS (II)

  29. B.S.G.C. MAMAFASE DE VALIDACIÓNRESULTADOS (III) Eficacia técnica: 90 % Sensibilidad: 95% Especificidad: 100% Falsos negativos: 5% VPP: 100% VPN: 96,15% S.D.: 97,77%

  30. B.S.G.C. MAMAFASE DE APLICACIÓN CLÍNICAPACIENTES Y LESIONES • Entre Julio del 2001 y Marzo de 2003. • 87 BSGC en 84 pacientes (tres lesiones bilaterales). • 1 hombre y 83 mujeres. • Edad media de 54,9 años (34 a 79 años). • 59 lesiones palpables y 28 LNP: 16 microcalcificaciones 9 lesiones espiculadas 3 lesiones nodulares

  31. B.S.G.C. MAMAFASE DE APLICACIÓN CLÍNICAMETODOLOGÍA 82 técnica mixta (radiotrazador y colorante): -42 con azul isosulfán. - 40 con azul de metileno. 4 sólo con radiotrazador. 1 sólo con colorante (isosulfán).

  32. 1 CASO 2 CASOS 83 CASOS B.S.G.C. MAMAFASE DE APLICACIÓN CLÍNICARESULTADOS (I) • Se detectaron un total de 125 ganglios centinela (1,42 ganglios centinela / drenaje). • Distribución: Axilares: 122 Mamaria Interna: 3 1 ganglio .... 57 2 ganglios .. 21 3 ganglios ... 5 4 ganglios ... 2

  33. B.S.G.C. MAMAFASE DE APLICACIÓN CLÍNICARESULTADOS (II) • No se identificó ganglio centinela (y por tanto se realizó linfadenectomía axilar) en un caso (1,14 %). • No hay posibilidad de calcular la tasa de falsos negativos. • No se han registrado casos de recidiva (21 meses). Chung MA. Am J Surg 2002; 184: 310-314 ...3 casos (1,4%) n=208, 26 meses Grube BJ. Am J Surg 2002; 184: 372-376 ............. 0 casos n=106, 43 meses Reitsamer R. Eur J Surg 2003; 29: 221-223 ........... 0 casos n=116, 22 meses

  34. B.S.G.C. MAMAFASE DE APLICACIÓN CLÍNICARESULTADOS (III) 21 linfadenectomías axilares (24,1 %) : • 1 por no identificación del GC. • 20 por GC positivo: • 17 en intraoperatoria: 2 micrometástasis. • 3 en definitiva (IHQ): 2 micrometástasis.

  35. B.S.G.C. MAMAFASE DE APLICACIÓN CLÍNICARESULTADOS (IV) Distribución del número de ganglios afectados: n=20 casos

  36. ¿Presenta ventajas respecto a supervivencia global y libre de enfermedad?¿En qué casos se debe indicar?¿Cómo se debe realizar?¿Quién la debe realizar? ENSAYOS Nacionales Internacionales CONSENSOS

  37. Ensayos clínicos • Internacionales: • NSABP-B32 .... GC vs LA. • ACOS-OG: • Z0010 ............ Seguimiento GC. • Z0011 ............ Actuación ante GC+ - análisis de supervivencia, PLE, morbilidad. - uso de radioterapia axilar. - significado pronóstico de las micrometástasis. • EORTC: AMAROS (similar al ACOS-OG Z0011). • ALMANAC ........ GC vs LA. • Nacionales: • AATM048/13/2000 (Hospital Germans Trias i Pujol) - aleatorización a LA u observación de micrometástasis.

  38. Consensos • Salamanca, 2001: • Asociación Española de Cirujanos. • Sociedad Española de Medicina Nuclear. • Sociedad Española de Anatomía Patológica. • Valencia, 2001: • Sociedad Española de Oncología Quirúgica.

  39. Cuestiones consensuadas (I) 1.- La utilización única del trazador es suficiente para la localización del GC. 2.- La técnica combinada mejora la detección y el aprendizaje de la técnica. 3.- La gammagrafía preoperatoria mejora los resultados de detección. 4.- Ante gammagrafía preoperatoria negativa se aconseja el uso de colorante. 5.- Radiotrazadores recomendados: albúmina nanocoloide y microcoloide, y sulfuro de Renio. 6.- La actividad total administrada variará entre 1 y 3 mCi. 7.- El volumen total será de 1 a 4 ml (peritumoral) y <0,5 ml (intratumoral). 8.- La inyección del radiotrazador será peritumoral o intratumoral. 9.- El radiotrazador se inyectará entre 2 y 24 horas antes de la cirugía. 10.- El colorante más utilizado es el azul isosulfán. 11.- La inyección del colorante se aconseja peritumoral. 12.- El colorante se inyectará entre 10 y 20 minutos antes de la intervención. 13.- Ante cirugía previa en la mama se debe considerar como grupo de estudio. 14.- Se considera GC todo ganglio con más radioactividad y/o se tiña, o al que fluya un conducto linfático azulado. 15.- La gammagrafía positiva en mamaria interna sugiere la biopsia del/los GC en ella.

  40. Cuestiones consensuadas (y II) 16.- La biopsia positiva en GC de mamaria interna aconseja radioterapia de esta cadena. 17.- La biopsia del GC puede hacerse con anestesia local o general. 18.- Es obligatorio un consentimiento informado específico y detallado. 19.- Las micrometástasis obligan a quimioterapia adyuvante. 20.- Las micrometástasis en GC axilar implica LA (salvo ensayos clínicos). 21.- La acreditación debe ser personal y de grupo. 22.- La acreditación afecta a cirujanos, médicos nucleares y patólogos. 23.- Validación: localización 90%, 5% o menos de FN, en 50 casos. 24.- Indicaciones ante T1-2 N0 menores de 3 cm y Tis (extenso o de alto grado) N0. 25.- Estudio AP intraoperatorio: improntas, IHQ rápida y H&E en congelación. 26.- Estudio AP definitivo: combinación de H&E con IHQ con citoqueratinas (cortes seriados). 27.- Micrometástasis ocultas (colonias de 10-20 células subcapsulares o 1-10 aisladas) se clasifican en: - pN0 i+ cuando se usa IHQ, y - pN0 mol+ cuando se usa PCR o citometría de flujo.

  41. CONCLUSIONES • La linfadenectomía tiene un papel terapéutico en el control local de la enfermedad presente. • La afectación ganglionar tiene un papel pronóstico fundamental en la estadificación de la enfermedad y para seleccionar la terapia adyuvante óptima. • La biopsia selectiva del ganglio centinela permite obtener más información que la linfadenectomía axilar, ya que: • descubre drenajes extraaxilares, y • permite un estudio histopatológico e inmunohistoquímico más completo. siendo, además, una técnica mucho menos agresiva y prácticamente exenta de morbilidad.

  42. “Al igual que el tratamiento del tumor primario de la mama ha evolucionado desde una sola operación radical para todos los casos, hasta una estrategia más individualizada consistente, sobre todo, en tumorectomía [cirugía conservadora], la disección axilar estándar está siendo sustituida con rapidez por la biopsia del ganglio centinela”. Winchester DJ, Winchester DP. Atlas de Oncología Clínica. Cáncer de mama. Ed. Harcourt. Madrid 2001. Pp: 146.

  43. La biopsia selectiva del ganglio centinela del cáncer de mama puede llegar a ser a la linfadenectomía axilar, lo que la cirugía conservadora a la mastectomía.

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